动物实验与临床试验的差距

目前在很多疾病的病因、发病机制和治疗方面国外采用动物模型进行研究，有些已有突破性的发现和进展，为揭示疾病的本质和未来的临床治疗带来了希望。但是必须认识到，动物实验和临床应用还有很大的差距。首先，动物实验是在一定条件下进行的，所得到的结果和结论只能限定于这种条件，而不能盲目扩大，这是科研的基本原则，而这些特定的条件在临床试验中很难实现。另外，动物实验只需观察某种因素的作用，而不必过多考虑对于动物整体生命的影响，有些干预实验可能在某些方面对于模型动物有积极作用，但是也常常造成其它的严重损害，而临床试验首先需要评估治疗方法的安全性。正是由于动物实验的单纯性，使它比较容易获得突破。但是，也正因如此，动物实验结果应用于临床需要十分慎重，这是严谨的科学研究所必需的，也是对人的最起码的尊重。在科技高速发展的今天，希望与挑战并存，如何尽可能把握正确方向，有时并不仅仅是科学问题。

由于对动物实验和临床试验的差距认识不足，国外曾经有惨痛的教训：一次临床试验，使受试者命悬一线

TGN1412为抗CD28人源化单克隆抗体，该药能与T细胞上CD28受体结合,并能够单独激活T细胞,使T细胞增殖分化，进一步激活体内免疫系统。该药物拟应用于类风湿性关节炎和多发性硬化等自身免疫性疾病及白血病的治疗。2006年3月13日,8名健康志愿者在一家合同研究组织(CRO)的安排下于伦敦Northwick Park医院接受TGN1412首次用于人体的Ⅰ期临床试验。
结果出人意料：6名接受药物注射的志愿者在药物注射后90分钟内都出现严重的全身炎症反应,在输注药物12~16小时内病情加重，出现多器官功能衰竭和弥散性血管内凝血而全部被转入重症监护病房(ICU)接受治疗。在接受药物注射24小时内,志愿者们出现意想不到的淋巴细胞和单核细胞耗竭。经抢救,6名志愿者无1例死亡,但反应最严重的病例,在ICU住院治疗3个多月后,因药物不良反应导致脚趾和手指缺血坏死而接受全部足趾切除术和3个手指部分切除术。而安慰剂组的2名志愿者没有出现任何不良反应。
经调查，TGN1412在药物生产、储存等过程中不存在任何问题。本次临床试验药物稀释和输注过程也不存在差错,储存于Parexel公司冰箱内的药物没有检测到污染。TGN1412 50 mg/kg应用于猕猴也未观察到不良反应,而本次临床试验的剂量低于该剂量的1/500。
志愿者的血清检测发现，在用药后1~4小时多种前炎性细胞因子水平显著上升。所有志愿者的外周血淋巴细胞在用药后8~16小时几乎耗竭，这是典型的细胞因子释放综合征。
众所周知，细胞因子就是免疫系统调兵遣将的“命令”。可以想象，细胞因子出现如此突然、巨大的水平波动，带给体内淋巴细胞的是如何混乱和危急的命令，大量淋巴细胞被激活，攻击体内的各个系统和器官，导致受试者出现多器官功能衰竭。由于淋巴细胞在短时间内全部被激活并游走到组织器官内导致炎症反应，而骨髓造血系统在短时间内又无法产生大量淋巴细胞，所以造成外周血淋巴细胞耗竭。
2007年1月27日，来自英国伦敦帝国学院、伦敦国王学院和Babraham研究所的学者报告，人体的记忆T细胞可能是TGN1412Ⅰ期临床试验悲剧的原因。大约50%的人体T细胞是记忆细胞，即它们在人的一生中因感染和疾病等因素曾经被激活。然而，动物模型，比如用于TGN1412临床前研究的动物，却没有这么多数量的记忆T细胞，这是因为为了预防感染，这些动物一直被置于无菌环境下饲养。CD28是激发T细胞反应的重要分子，而TGN1412就具有强烈激发CD28的能力。研究者将记忆T细胞的表面分子CD28激活后注射到健康小鼠体内，这些细胞马上从血液游走到多个器官内，包括肾脏、心脏和肠道，导致这些组织的损害。而在没有感染的情况下，这些细胞不应该出现于这些部位。
这样的悲剧也揭示了一个令人不安的事实，人们对人体内在生理和病理机制的认识还存在很多盲点，而动物实验和临床试验也经常出现相左的结果。

博客链接：顾卫红－神经遗传研究室 http://blog.sina.com.cn/guwhjane