结核病化疗药物不良反应（ADR）的发生原因调查

见中国防痨杂志2014年第9期774-782.专家论坛.《我国结核病化疗药物不良反应的防治现状与进展》(作者:雷建平)

一、药物因素，包括药物本身的因素和市场干扰因素

（一）药物本身的因素

1.异烟肼（INH）：（1）可与维生素B6竟争或与维生素B6结合而排出造成维生素B6缺乏，影响脂肪代谢，导致神经髓鞘变性、髓磷脂碎裂，出现周围神经炎，与个体慢乙酰化类型有关。（2）肼基造成中枢神经组织中维生素B6缺乏，影响中枢神经系统。（3）异烟肼可抑制部分患者的单胺氧化酶，使组胺在体内蓄积，影响血压、呼吸、心率及外周血管系统。（4）代谢产物乙酰肼通过肝细胞内微粒体酶转变成反应介质，与细胞蛋白结合导致肝细胞变性和坏死，引起药物性肝炎。

2.利福平（RFP）:（1）属大分子药物，主要经胆汁排泄，其胆汁中浓度可为血浆的2 000倍，主要干扰胆红质和葡萄糖醛酸结合及排泄，导致血非结合型胆红质增高、黄疸和排泄色素功能受损。（2）在免疫低下特异质者尤其易发生急性淤胆性肝炎。（3）RFP结合在血浆大分子上形成复合抗原，促使抗RFP抗体产生。当RFP一次较大剂量使血中药物浓度骤然升高，而RFP抗体相对较少时，引起一系列免疫损伤，累及或直接损伤肝、肾、血液等组织或细胞。（4）影响维生素K依赖性凝血因子和非维生素K依赖性凝血因子，不但可导致凝血因子合成减少且可使凝血因子活性减低。（5）直接的刺激作用引起胃肠道反应。

3.乙胺丁醇（EMB）：（1）早期视力严重损害主要是EMB的L-异构体的毒性作用。由于EMB对铜、锌阳离子的鳌合作用影响某些酶及辅酶的活性。副作用发生率与每日量有直接关系。（2）还可引起末梢神经病变。（3）少见类似前庭神经毒性反应。

4.吡嗪酰胺（PZA）：（1）最常见的是高尿酸血症。（2）可促使原有痛风症者痛风急性发作。使用PZA者出现关节症状的比例为14%，与个体耐受性和敏感性有关。（3）以前大剂量使用PZA对肝脏的副作用是较大的，目前常规剂量治疗，PZA的肝毒性已极为少见。（4）胃肠道直接剌激反应仍常见。

5.一线组合药：具有前四种药物的毒性。一些报告提示，由于在个体化方面受到限制，ADR发生率高于散装药联合使用。

6.对氨基水杨酸（PAS）：（1）口服对胃的直接刺激作用较大。（2）与异烟肼、利福平竞争乙酰化转移酶，可降低INH和RFP的乙酰化速率，增加肝毒性。

7.对氨基水杨酸异烟肼（Pa）：ADR显著小于单用PAS或单用INH。偶有头晕、头痛、失眠、发热、皮疹、恶心、乏力、黄疸、周围神经炎、视神经炎及血细胞减少等ADR发生。

8.丙硫异烟胺（Pto）：经肾排泄，与INH及其他抗结核药合用时可能加重其ADR。以胃肠反应较多见，可引起肝损害。少数患者可有糙皮病症状、舌炎、口角炎、角膜炎、精神抑郁、失眠、多发性神经炎、抽搐、复视等及致畸胎作用。大剂量应用，可引起体位性低血压。偶可引起痤疮，色素沉着，脱发，皮疹，紫癜，男性乳房发育，甲状腺增生，月经紊乱等。

9.氨基糖苷类：（1）前庭功能障碍和耳蜗听神经损伤。（2）肾毒性。（3）神经肌肉阻断。最常见于大剂量腹膜内或胸膜内应用或静脉注射后。可引起呼吸肌麻痹甚至呼吸停止。肾功能减退、血钙过低及重症肌无力患者更易发生。（4）少见皮疹、发热、血管神经性水肿及剥脱性皮炎等变态反应。

10.喹诺酮类：可有过敏反应包括多形性红斑、光敏性皮炎和过敏性休克。可通过血脑屏障，神经和（或）精神系统损害较为突出。可引起皮肤及其附件损害，其中以司帕沙星最为突出。可引起结晶尿、血尿、肾损害。左氧氟沙星引起肌肉痛较常见。

11.氯法齐明（Cf）：（1）具有亲脂性，易在脂肪组织中沉积，75%～100%患者皮肤和结膜皆可变色。（2）抗胆碱作用可使汗液、泪水减少。部分患者可出现胃肠反应。（3）服用含药母乳的婴儿，亦可发生色素沉着。

12.克拉霉素（Ct）：（1）可导致假膜性肠炎。成人常见恶心、消化不良、腹痛、呕吐和腹泻。（2）可引起肝转氨酶短暂升高、肝细胞性和（或）胆汁淤积性肝炎。（3）其他包括头痛、味觉异常等神经精神症状。（4）可发生过敏反应、牙变色等。

13.阿莫西林-克拉维酸钾（Amx-Clv） 与青霉素G有交叉过敏反应。胃肠反应高于单独使用阿莫西林。个别患者发生肝功能异常及黄疸。有报道还可引起抗人球蛋白试验（Coomb 试验）阳性。约有1%患者使用本制剂后引起白色念珠菌的二重感染。

14.利奈唑胺（Lzd） ：（1）利奈唑胺常见的ADR为胃肠道症状，头痛以及皮疹等。（2）骨髓抑制(包括贫血、各类血细胞减少和血小板减少症等)、神经系统ADR（周围神经病和视神经病甚至失明）、心律失常。（3）可抑制线粒体蛋白合成,导致乳酸中毒。（4）可致口腔、阴道念珠菌病、真菌感染、瘙痒。（5）合用5-羟色胺类药物者有5-羟色胺综合征的报道。

15.环丝氨酸(Cycloserine)：环丝氨酸的ADR主要表现在神经和精神方面，严重者可有精神分裂和自杀倾向等。可引起胃肠道反应：恶心、呕吐、食欲不振、腹胀、腹泻和药热。与其他神经毒性药物(异烟肼、乙硫异烟胺)联合使用时ADR增加。

16.贝达喹啉（Bedaquiline) ：在二期临床试验中仅发现贝达喹啉有恶心等轻微ADR。说明书中警示该药可能导致异常和潜在致命心脏节律。可使肝转氨酶升高，大剂量可致肝功能减退。

17.利福喷丁（Rft）：1998年即被美国列入抗结核病化疗药物。本品亲脂性强，蛋白结合率近100%，其血液中游离药物浓度和肝脏中聚集的浓度都低于RFP。其ADR比远低于RFP，少数患者可出现白细胞、血小板减少,丙氨酸氨基转移酶升高,皮疹、头昏、失眠等。胃肠道反应较少。RFP过敏反应患者改用RFT时发生过敏反应率仅4.8%。具有强大的肝药酶诱导作用，有可能使同时使用的其他药物效价降低甚至失效而诱发相应的ADR。

18.利福布丁（Rfb）：肺部病变局部组织血药物浓度比血浆浓度高5倍以上，具有亲脂、易透过细胞壁的特性。ADR少于RFP，可有嗜中性白细胞减少症、药物性肝炎和眼葡萄膜炎及胃肠道不适。肝药酶的诱导作用远低于RFP和Rft，如果用Rfb替代RFP和（或）Rft，可大大降低RFP和Rft引起的ADR。

（二）药物剂量

与血药浓度、药物的游离浓度有关，与药物在肝、肾、神经等组织内的浓度相关。

（三）药物联合因素

1.抗结核药物联合使用的影响：INH、RFP、PAS在肝内代谢均需乙酰化转移酶，代谢形成酰胺化合物，彼此之间存在酶的竞争，PAS可降低INH乙酰化速率，增加肝毒性。RFP是肝微粒体酶诱导剂，可增加肝微粒体酶活性，加快INH代谢，增加INH毒性。

2.合用非抗结核药物的影响：INH、RFP与乙酰氨基酚（扑热息痛）合用，是招致肝损害明显加重的潜在原因。合并使用其它主要在肝内代谢或影响肝脏代谢的药物，如全身麻醉药或其它能诱导肝微粒体酶的药物如安定、巴比妥等，加重肝脏负担，对女性影响更明显。

3.药物剂量过大：目前常规剂量治疗下，INH和PZA极少出现肝毒性反应。

4.抗结核治疗同时不合理地大量合用多种抗菌素和其他药物。

5.不适当地使用免疫增强剂：可增加药物过敏反应或类赫氏反应的概率。

（四）药品市场干扰因素

包括药品质量、各成分比例不合理的组合。

二、患者因素

1．基因型相关性：肝药酶特征与患者基因型有关，过敏特异质、免疫低下特异质和代谢特异质均与患者基因型有关。

2．基础疾病：有神经、胃肠、肝胆、肾脏、血液等器官或系统相关疾病及营养不良患者，抗结核治疗中更容易出现相应器官或系统的ADR。

3．生活习惯：不良生活习惯也是导致ADR的原因之一。如嗜酒者易出现肝损伤，喜食高蛋白、海鲜、河鲜食品者易出现高尿酸血症。

三、类赫氏反应

既不属于药物对人体的毒性反应，也不属于机体对药物的过敏反应，但也属于过敏反应的范畴。“类赫氏反应”是机体对结核分枝杆菌分解产物——变应原的持续型Ⅰ型过敏反应(有学者称为变态反应性炎症或迟缓型Ⅰ型过敏反应)。

四、医护人员因素

(1)对ADR相关危险因素、应检查的实验室项目、诊断和防范方法缺乏了解或了解不足。（2）不能正确地把握降低医疗费用和合理检查的尺度。放弃了必要的检测和监测。（3）对规范化治疗的概念存在认识误区。不知道必须遵循一般原则和个体化相结合的原则，片面地将一般原则当作规范化原则。（4）未能及时发现和治疗基础疾病和全身性疾病。（5）免疫调节剂的使用不合理，在结核病炎症反应高峰期得到有效控制之前使用免疫调节剂，可增加类赫氏反应和过敏性炎性损伤的发生。

五、政策和管理措施因素

1. 防治策略中缺乏控制抗结核ADR的内容。

2. 使用抗结核药物之前的检查项目和治疗中的应监测项目缺乏规范指导,给抗结核治疗中可能发生的ADR留下了隐患。

3. 对医务人员培训不足。

4. 组合药问题：对当前“规范化“的概念有必要重新认识。其实对任何一名患者的治疗都存在一个“一般原则”和“个体化原则”相结合的问题。“一般原则”和“个体化原则”相结合才是较为完整的规范化。组合药制剂为采取个体化治疗设置了障碍。而且现有组合药品种较多，有的各药配置比例不合适，不仅可能增加ADR的发生率，还为诱导耐药结核病形成埋下伏笔。

5. 药品说明书不合理：如INH说明书上标明最大剂量不可超过300 mg/日，喹诺酮类药物及一些新上结核病临床的药物说明书上没有说明可用于结核病治疗，氨基糖苷类说明书上都标明只能短期使用。Rft说明书上标明应餐前1 h 空腹服用，但由于Rft的亲脂性，国外推荐给予高脂和少量碳水化合物的早餐后服用本品可提高生物利用度。一些情况下按说明书使用不利于患者的治疗，这会拷问医生的职业良心，突破说明书的说明使用又给临床医生带来巨大的医疗压力和风险，实事求是地提供和审查说明书也是新的重要责任。

6.还没有针对抗结核治疗中ADR的补偿机制。