激素抵抗性前列腺癌的治疗进展

宋海珠 综述；陈龙邦 审校

摘要：在我国，前列腺癌发病率逐年上升，晚期前列腺癌首选内分泌治疗，但相当一部分患者在内分泌治疗18到24个月后出现病情进展，成为激素抵抗型前列腺癌（HRPC）。本文综合文献，介绍HRPC的诊断标准、分子生物学特点、预测指标和治疗方法的研究进展，并展望HRPC的研究方向。

关键词：激素抵抗型前列腺癌；治疗

中图分类号：R737.25 文献标识码：A

Research Advances of Hormonal Refractory Prostate Cancer

Song Haizhu,Chen longbang

Department of Oncology，Southern Medical University,Nanjing General Hospital of Nanjing Military Command，PLA，Nanjing 210002，Jiangsu，China

Correspondence to: Song Hai-zhu, Email：songhaizhu@163.com

Abstract:In China,the incidence of prostate cancer is increasing in recent years. Hormonal therapy has been the mainstay of treatment in metastatic disease for many years.But many metastatic tumors progress at a median of 18 to 24 months,and become hormonal refractory prostate cancer(HRPC).This paper summarized the advances of diagnosis, molecular biology,prediction marks ,new therapeutic agents and the further work what we should study.

前列腺癌是老年男性常见的恶性肿瘤，在我国的发病率呈逐年上升趋势。早期局限性前列腺癌一般采用手术或局部放疗，对于晚期前列腺癌，内分泌治疗是多年来公认的有效治疗方法。在内分泌治疗开始阶段，绝大多数患者可以达到肿瘤缩小，血清前列腺特异性抗原（Prostate specific antigen, PSA）下降，骨痛减轻，尿路梗阻和出血症状缓解，体力状况改善。但是，相当一部分患者在内分泌治疗2到5年后出现病情进展，前列腺癌从对激素依赖逐渐变为对激素不敏感，成为激素抵抗型前列腺癌（Hormonal Refractory Prostate Cancer，HRPC）。HRPC一旦出现，治疗就比较困难，且严重威胁患者的生命。随着分子生物学和基因工程技术的不断发展，对于HRPC的病因和治疗已有更进一步的认识。

1 HRPC的分子生物学特点

前列腺癌的内分泌治疗大部分是通过阻断雄激素与雄激素受体（Androgen-receptor，AR）的结合，达到抑制激素依赖性肿瘤细胞生长的目的，因此AR表达的异常是HRPC出现的主要原因，在多个HRPC试验模型中，均发现AR基因是唯一持续上调的基因^[1]，主要表现为AR的表达增加或突变，参与AR激活的细胞因子、生长因子或共刺激因子异常等。另外还包括前列腺癌细胞的自分泌和旁分泌作用，抑癌基因PTEN（for phophatase and tensin homologue）的失活和抗凋亡基因Bcl-2的过表达等^[2]。

2 HRPC的诊断

前列腺癌在内分泌治疗后，由激素依赖转为激素抵抗，如何正确判断其转折点，欧洲癌症研究治疗中心（EORTC），美国国家前列腺癌研究计划（NPCP）及美国东部癌症协作研究组（ECOG）等提出了一系列评价标准，主要包括前列腺体积增大，骨扫描出现新转移灶，出现新的淋巴结转移灶，主观症状加重等，也有的将雄激素阻断治疗取得一段时间效果后，血清PSA再次升高作为判断前列腺癌发生激素抵抗的重要信号。公认且较为简便的判断HRPC的标准为：1、连续3次（间歇期至少2周）测得的血PSA大于参考值（0.2ng/dl）；2、血睾酮浓度为去势水平；3、停止抗雄激素治疗及二线抗雄激素药物治疗后，血PSA值仍不下降甚至反而升高。根据上述指标，可以初步估计前列腺癌患者由激素依赖转为激素抵抗^[3]。

3 HRPC的预测指标

研究显示，并非所有的HRPC均由初始的激素依赖型转为激素抵抗型，约有15%的前列腺癌细胞一开始就不依赖激素生长，从而对内分泌治疗不敏感^[4]。因而在疾病早期若能检测出HRPC，就可以尽早开始综合治疗，提高治疗效果。

Hasumi等利用基因芯片技术检测前列腺癌样本中神经丝氨酸蛋白水解酶抑制物Neuroserpin的表达水平, 并在57例前列腺癌患者中分析了其表达水平与临床背景和病理分级之间的关系。结果显示：102例前列腺组织中均可检测到Neuroserpin，其中包括45例正常前列腺组织标本。前列腺癌组织比正常前列腺组织表达水平高，与Gleason评分呈正相关，与总体生存率及疾病进展时期呈负相关，并且发现Neuroserpin在激素非依赖性前列腺癌(HRPC)中表达水平最高^[5]。

前列腺癌干细胞主要沿两个途径分化：外分泌途径和神经内分泌途径。在HRPC中，神经内分泌途径为主要途径。嗜铬粒蛋白A（CgA）是神经内分泌细胞分泌的特异蛋白，因此可作为前列腺癌的检测指标。Berruti等研究了108名新诊断的HRPC患者，联合检测血浆中的CgA和其他生化指标，如血清PSA、AKP、酸性磷酸酶、血清白蛋白和血红蛋白浓度。对比患者的体力状况、Gleason 评分和有无远处转移。认为血浆CgA常常在HRPC患者中升高，且提示预后不佳，其浓度不受是否接受治疗影响，且呈时间依赖性，时间越长，浓度越高^[6]。

4 HRPC的治疗进展

4.1 以多西紫杉醇为主的化疗

过去认为，HRPC对化疗低度敏感，FDA批准米托蒽醌和雌莫司汀可用于治疗前列腺癌，与激素联用可以改善临床症状，降低血清PSA值，但均未延长患者的生存时间。2004年全美临床肿瘤年会（ASCO）上，报告了两项以多西紫杉醇为主治疗HRPC的Ⅲ期临床研究TAX327和SWOG9916试验，结果显示能明显提高生存时间。从而改变了化疗在HRPC治疗中的地位。TAX327试验^[7]：选择1006例HRPC患者，随机分为三组，结果提示：多西紫杉醇3周组，多西紫杉醇每周组和米托蒽醌治疗组的总生存期分别为18.9个月，17.3个月和16.4个月。疼痛减轻的比例分别为：35%，31%和22%。提示多西紫杉醇联合泼尼松3周方案与米托蒽醌联合泼尼松化疗比较，可以显著改善症状，延长生存期。SWOG9916试验^[8]：比较多西紫杉醇联合雌莫司汀（D/E组）和米托蒽醌联合泼尼松（M/P）治疗674例HRPC的治疗效果。结果提示：D/E组的中位生存时间17.5个月，长于M/P组的15.6个月（p=0.01），D/E组的中位无进展生存时间6.3个月长于M/P组的3.2个月，即D/E联合治疗的总生存率提高20%（p<0.01），无进展生存提高27%（p<0.001）。D/E组有50%的患者PSA下降超过50%，M/P组的患者有27%下降超过50%（p<0.001）。Ⅲ/Ⅳ的骨髓抑制，发热、恶心、呕吐和心血管毒性的发生率D/E组较高，但两组没有显著差异。这两个试验设计不同，但证明了同一个结果，就是多西紫杉醇对于HRPC具有明确的生存益处。因此，FDA已于2004年5月19日批准多西紫杉醇联合泼尼松为晚期转移性前列腺癌的一线治疗。

4.2 新的化疗策略

对于多西紫杉醇治疗失败的患者，可以选择包括米托蒽醌、长春瑞宾、沙铂（satraplatin）、埃坡霉素（Epothilone BMS-247550）等的联合化疗。一项长春瑞宾联合激素治疗HRPC的Ⅲ期临床试验证明：与米托蒽醌联合激素疗效类似，但对于有心血管并发症的老年患者具有较好的耐受性^[9]。

Ixabepilone是一种新型的埃坡霉素类似物，具有独特的与微管蛋白结合的方式，可能在克服多药耐药方面的机制优于紫杉类药物。体内或体外试验均证明，埃坡霉素对紫杉醇耐药或不敏感的前列腺癌细胞有显著的抗肿瘤活性，其主要的毒副反应是可逆的神经毒性，且无需激素预处理。美国西南肿瘤组（SWOG）研究证实，Ixabepilone治疗后有34%的患者PSA降低，在多中心临床试验中，联合或不联合雌莫司汀治疗HRPC，均具有显著的疗效。对于Ixabepilone治疗失败的患者，二线使用紫杉醇化疗，其有效率明显下降，但仍有36%的患者PSA下降，提示两者存在不完全的交叉耐药^[10]。目前正进行Ixabepilone的Ⅲ期临床试验，以评价其作为HRPC二线治疗的价值。

沙铂是一种口服的新型铂制剂（JM-216），体外试验表明其具有类似于顺铂的毒性，对于一些耐顺铂的人肿瘤细胞株仍有杀伤活性。欧洲癌症治疗研究组织（EORTC）泌尿生殖研究中心开展了沙铂(JM-216)治疗HRPC的随机Ⅲ期临床试验^[11]：研究随机选取50名患者，主要评价沙铂加波尼松比较单用波尼松作为一线化疗对HRPC的临床疗效。研究结果表明，沙铂治疗组病人，无病生存时间（PFS）显著长于对照组。前者平均为5.2个月，后者平均为2.5个月。33%的沙铂治疗组患者PSA下降超过50%；对照组只有9%。沙铂组患者中位生存期为15个月，对照组仅为12 个月。该药物的不良反应为剂量依赖性，主要包括骨髓抑制，胃肠道反应和腹泻。目前正在进行的SPARC试验拟选择600例患者，对比联合使用沙铂和泼尼松与单用泼尼松作为HRPC的二线化疗的疗效。

4.3 化疗联合靶向治疗

Oblmersen 钠（Genasense，G3139）是一个18基体硫代磷酸反义脱氧核苷酸复合体，直接针对Bcl-2的mRNA , 下调bcl-2水平，抑制bcl-2蛋白的表达。临床前试验表明，先用Genasense，再用多西紫杉醇的治疗效果优于单用多西紫杉醇，且能显著增加化疗、内分泌治疗和放疗的治疗效果。EORTC泌尿生殖研究中心对比单用多西紫杉醇和联合多西紫杉醇和Genasense 的Ⅱ期临床试验^[12]，28个患者接受oblimersen（7mg/kg/d持续静滴第1到8天），多西紫杉醇（75mg/m2，第6天静滴），每3周一疗程。累计接受173疗程治疗，14/27（52%）PSA下降，4/12（33%）可测量病灶缩小，治疗有效患者体内oblimersen的血浆稳态浓度高于无效患者(6.24±1.68比4.27±1.22; P = 0.008)，平均中位生存期为19.8个月，外周血单核细胞Bcl-2的表达平均下降49.9%。提示：联合使用Genasense和多西紫杉醇，能提高有效率和平均生存期，且毒副反应小，外周血单核细胞中Bcl-2的表达明显下降。

沙利多胺（反应停）和其类似物能通过多种途径调节免疫系统，如抗血管生成，抗细胞增殖和诱导细胞凋亡等，在某些肿瘤具有间接的抗肿瘤效应。另一项关于沙利多胺联合多西紫杉醇治疗前列腺癌的Ⅱ期临床试验结果提示：多西紫杉醇联合反应停组的PSA下降较快。随访18个月，多西紫杉醇联合反应停组的总生存率为68.2％，而单用多西紫杉醇只有42.9％，具有显著的差异^[13]。

内皮素1（ET-1）通过与内皮素A受体结合起效，在前列腺癌的进展和转移，尤其是骨转移中发挥重要作用。阿曲生坦（Atrasentan，Xinlay）是一种口服的高选择性内皮素A受体拮抗剂。单次口服消除半衰期(t1/2β)为20～25h，组织分布广泛；能逆转或阻断ET-1对于肿瘤细胞增殖、血管生成、骨质破坏的促进作用及其对血流动力方面的影响。临床Ⅰ、Ⅱ期治疗HRPC的研究表明:阿曲生坦耐受良好,明显延长前列腺癌的疾病进展时间（TTP）,降低血清PSA和骨碱性磷酸酶水平，减少骨相关事件(Skeletal-related events, SREs)，提高生活质量。最常见的副作用为轻中度的外周水肿、鼻炎和头痛。最近完成了两项Ⅲ期临床研究^[14]，以评价TTP为目标。临床进展定义为：出现需要干预的新症状、疼痛加重、2处以上新病变、与骨骼有关的并发症或软组织侵犯。选择有骨转移的HRPC患者，随机分为口服阿曲生坦（10mg/天）的治疗组或安慰组。结果表明：治疗组TTP延长，但无统计学差异。剔除违反协议的患者后TTP则显著延长。但因此美国FDA推迟其上市日期，并要求开展更进一步的临床研究。

血管内皮生长因子（VEGF）是肿瘤新生血管形成的必要因子，对肿瘤的生长和转移起重要作用，在多种肿瘤中均有过表达。Avastin（bevacizumab）是一种抑制VEGF的人源性单克隆抗体。CALGB、ECOG和NCIC正在进行一项Ⅲ期临床研究，对比多西紫杉醇联合泼尼松加或不加Avastin治疗1020名HRPC患者的效果^[15]。

4.4 针对骨转移的治疗

绝大部分HRPC均有骨转移，且并发疼痛。新一代双磷酸盐能有效缓解骨转移导致的疼痛，减轻治疗相关的骨质疏松，减少骨骼并发症，对于溶骨或成骨性改变均有效。在随机对照的临床试验中，用4mg唑来膦酸治疗的患者明显比对照组的骨相关事件（SREs）少^[16]。因此，双膦酸盐已成为恶性肿瘤骨转移的一线治疗方法。另外，可以联合核素内照射治疗、椎体的姑息性放疗和止痛药物等,缓解疼痛，减少并发症。

4.5 肿瘤疫苗治疗

前列腺癌细胞表达许多特异性相关抗原，为制造肿瘤疫苗提供了靶抗原。Provenge（APC8015）是采用dendreon公司专利技术——抗原传递盒（antigen delivery cassette）技术开发的一种肿瘤疫苗。它利用在95%的前列腺癌中均能发现的一种前列腺酸性磷酸酶（prosta-te acid phosphatase，pap）的重组物作为抗原，体外将靶抗原和患者自身的树突细胞结合，再回输到患者体内以刺激免疫应答。Ⅲ期临床试验选择无症状的HRPC患者随机分为两组：Provenge组82例，对照组45例，14天为一周期，完成3周期。3年存活率治疗组为34%，对照组为11%。中位生存期治疗组为25.9个月，对照组为21.4个月。而对于gleason分级≤7的患者则可提高6.4个月的生存期，以此为基础的进一步研究正在进行中^[17]。

5 展望

HRPC分子病理学研究的不断深入，为治疗提供了很多潜在的靶点，其最终目标是为了延长患者的生存期，提高生活质量。今后的研究方向将致力于：①开展大规模的临床试验，建立最佳的药物配伍组合，提高疗效；②深入研究诱发HRPC的最关键的信号传导通路，找出最敏感且特异性最高的治疗靶点；③不断研究开发分子靶向治疗药物，这是今后肿瘤治疗的方向；④找出能预测前列腺癌预后和有HRPC倾向的最敏感的指标，并设计出合理的检测方法，从而达到早期发现，早期治疗的目的。

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