青光眼的个体化药物治疗

0引言

青光眼是目前世界主要不可逆性致盲原因之一^【1】。眼压升高是青光眼发展过程中视神经损伤的主要危险因素。虽然青光眼的激光和手术治疗已经取得长足的进步，但药物治疗依然是最重要、最基础的治疗手段。药物降低眼压的主要途径是通过减少房水生成或增加房水排出，或者兼有两种作用^【2】。近20年来，抗青光眼药物的研究取得了重大进展，有许多新的药物可供临床应用，但存在另一方面的问题，即各种药物有其不同疗效与副作用。同时，由于每个患者对药物的敏感性不同，不同个体之间药物的药动学及药效学方面存在明显的差异性，故给药剂量及间隔也应因人而异，据此，提出了个体化用药（individualized medicine）的概念^【3】。下面就青光眼的个体化药物治疗作一综述。

1 青光眼药物的分类

1．1 肾上腺素受体阻滞剂

目前临床应用较广泛的β肾上腺素受体阻滞药主要有噻吗洛尔和倍他洛尔^【4】。它们降眼压的机制是通过抑制房水生成而发挥作用。其副作用主要有支气管收缩及心跳减慢、睑结膜炎、引起或加重干眼症状等。

1．2 拟胆碱药

此类药物具有缩瞳作用，临床应用通称为缩瞳剂^【5】。现主要应用的是毛果芸香碱，作用机制是开放了前部房水的引流途径及扩大小梁网眼，改善房水流出易度。其副作用主要有头痛、视力下降，长期使用可导致虹膜后粘连，甚至引起较严重的纤维素性虹膜炎。

1．3 前列腺类药

此类药是一种新型的抗青光眼药^【6】，目前临床上应用的主要有拉坦前列素和曲伏前列素。其作用机制主要为增加房水流出易度及增加巩膜和色素膜的房水外流。其副作用较少，偶可见轻度结膜充血、过敏症状和睫毛变粗变长等。

1．4 拟交感神经药

为肾上腺素受体激动药，兴奋α和β受体，可以有效降低眼压^【7】。其降压作用机制是增加房水排出，也能部分地减少房水生成。临床主要应用的药物有可乐定和阿可乐定。其常见的副作用在局部有充血、流泪和口干等，全身副作用可出现心动过速、心率失常和高血压等。

1．5 局部用碳酸酐酶抑制药

全身口服用药主要有醋甲唑胺片，局部用药主要为布林唑胺。作用机制为抑制房水分泌有关的碳酸酐酶，从而减少房水分泌。长期口服此药可导致手足麻木、胃肠功能紊乱等不良反应，眼局部的不良反应常见为烧灼感、刺痛及流泪等。

1．6全身用治疗药

主要为高渗脱水剂，并以甘露醇为代表，通过提高血浆胶体渗透压来降低眼压。该类药物过多或过长应用易引起脱水、电解质紊乱。

1．7 神经保护类药物

临床上主要应用的药物主要有促红细胞生成素、Memantine、神经营养因子、贝特舒、尼普洛尔等^【8】。这类药物大多数视神经保护途径及药剂的研究仍处于动物实验或体外实验阶段，其副作用有待进一步研究。

2药物基因组学

机体对药物的反应与发病原因及程度、药物相互作用、个体年龄及营养条件、肝肾功能和伴发病相关^【9】。近几年的研究发现，基因变异即单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism, SNP）对药物效应起到了极大的作用。SNP是指在不同个体的同一条染色体或同一位点的核苷酸序列中，绝大多数核苷酸序列一致而只有其中一个碱基不同的现象，主要表现为碱基的置换、插入和缺失等。SNP也可发生于基因的蛋白质编码区以外的区域，并通过改变相关基因的调控来影响基因的功能^【10】。药物基因组学指的是决定药物性能及敏感性的所有基因谱，但它通常习惯于被定义为决定药物代谢与分布的更窄的基因谱。因此，可以说，药物基因组学的研究基础就是SNP。

最早的关于药物反应的个体多样性的记录可追溯至十九世纪五十年代。目前，已经明确知道许多药物代谢酶、作用靶点和转运体具有基因多态性，而其中许多的临床意义也得到了阐明^【11】。例如，许多药物的效应与毒性反应就与药物代谢酶及药物作用部位（如受体）存在着密切的关系。由此，药物基因组学研究的最终目标是要能够根据每个患者的代谢、排泄及对药物反应的遗传差异为每位患者选择适用的药物和剂量。

3 SNP与药物效应及毒性

3．1 β₁受体与SNP

β₁受体阻滞剂被广泛用来治疗各种青光眼，但该类药物对部分患者无效仍是临床上使人头痛的问题。β₁受体是一种细胞表面受体，编码基因为ADRB1，定位在染色体10q24-26。Stephen GS等^[12]通过研究48名志愿者对盐酸倍他洛尔的反应发现，β₁受体的编码基因多态性显著影响个体对药物的反应。该研究发现了两种普遍的SNP：Ser49Gly和Gly389Arg。研究表明，Gly389Arg与倍他洛尔的药效密切相关，并可能对非裔美国人青光眼的流行起着重要的作用。研究结论是：与Gly389携带者相比，Arg389纯合子志愿者有较高的基础眼内压，且对盐酸倍他洛尔的降眼压反应更明显，并与基础眼内压及盐酸倍他洛尔减压反应独立相关。

3．2 β₂受体与SNP

β₂受体在虹膜及睫状体上的分布密度较β₁受体高，因此，其在调节房水动力学的效用上占主导地位，因而临床意义也较β₁受体SNP大。Catherine AM等^【13】研究发现了编码基因ADRB2的两种SNP：Arg16Gly和Gln27Glu。通过回归分析，发现Gln27Glu中的CC型基因能达到20%或以上的降眼压效果，且具有统计学意义。Gabriele FM等^【14】得出的结论相反，可能与该研究的对象是正常人群及其他影响因素有关。由于此类药物是最便宜的眼科局部降压药物，故针对此类药物的药效研究，可以极大限度的降低医疗费用及病人的经济负担。

3．3 β₃受体与SNP

Catherine AM等发现了一种β₃受体的SNP：Trp64Arg。该编码基因的3种基因型CC、CT及TT间并未发现对药物的反应具有差异。因此，真正对药物反应起决定作用的β₃受体SNP还有待进一步研究。

3．4 PGF2α受体与SNP

前列腺素（PG）类药物主要通过与眼内前列腺素受体结合而发挥降眼压的作用。PGF2α受体存在于许多眼组织，如角膜上皮、睫状上皮及睫状肌等拉坦前列腺素是PGF2α的类似物，可与PGF2α受体结合。该受体编码基因定位在1p31.1。Sakurai M等^【15】通过研究100名健康志愿者对前列腺素反应的研究，发现了PGF2α受体的10种SNP。其中的两种SNP—rs3766355和rs3753380—与拉坦前列腺素的短期治疗效应相关，可能导致了志愿者对拉坦前列腺素的不同反应。Peng Hoh-Boon等^【16】通过研究马来西亚76名青光眼患者，发现了一种新的PGF2α受体基因突变：IVS-97A>T。此种突变可能产生新的SNP，其对前列腺素治疗中的药效有何影响还有待进一步研究。

3．5 药物代谢酶与SNP

自十九世纪七十年代晚期开始用于降眼压以来，噻吗洛尔就始终作为开角型青光眼的一线用药，其最大的有效浓度为0.5%。它在肝脏通过细胞色素氧化酶P450（CYP2D6）代谢，该代谢酶在人群中分为快速代谢型、中间代谢型及慢速代谢型。Yang Yang-fan等^【17】发现了8种SNP，并对其中的两种—Arg296Cys和Ser486Thr—进行了分析发现：两种SNP 在降眼压效果上无显著性差异，没有统计学意义。但Arg296Cys的SNP与噻吗洛尔减慢心率的副作用或是弱的降眼压效应有关：Arg296Cys的CC基因型有防止噻吗洛尔减慢心率副作用发生的作用。

3．6 药物毒性与SNP

药物代谢酶多态性决定着个体血药浓度的高低，而受体基因的多态性决定着个体对药物的自然反应。由此可以推断，药物毒性是非特异性的。但是，某些明显的毒性反应仍与药物受体SNP相关。所以，对那些纯合野生型（非突变型）的药物代谢酶及受体基因型个体，药物将产生最大的治疗效应和最小的毒性反应。现今，药物毒性可被分为两型：A型及B型毒性反应^【18】。A型毒性反应与血药浓度相关，可能是一种单基因决定的非特异质反应。与之相反，B型毒性反应是一种与血药浓度无关的、多基因决定的特异质反应。Lennard MS等^【19】研究发现：噻吗洛尔的活性与异喹胍氧化酶的表型—快代谢型与慢代谢型—相关。对慢代谢型的个体而言，噻吗洛尔将更易于产生与血药浓度相关的副作用。

4 药物基因组学在个体化治疗中的应用前景

合理用药的核心是根据个体变异与药效差异的关系设计临床个体化用药方案，以充分发挥药物对机体的作用，这样不仅可以增加首剂处方的有效性，还减少了病人的毒副作用，降低了用药成本。基于基因分析技术、分子诊断技术及药物蛋白组学知识的不断发展，再结合考虑年龄、体重、饮食、烟酒等环境因素的影响，从而制定出合理的个体化给药方案。

5展望

根据患者的基因结构，特别是发生变异的基因结构，有针对性地选择药物和给予适合患者的剂量，这种用药模式称为“基因导向性用药模式”。医师可以根据患者所患疾病的特点，对患者采取有针对性的药物基因组学的检测，从而制作出患者的“个体用药名片”，采取针对性的药物治疗，从而可以提高药物疗效、减少药物毒性反应、缩短治疗时间和提高患者的生活质量。

虽然目前药物基因组学的应用存在着诸如药物基因库不足、药物反应机制未明、工作量巨大^【20】、费用昂贵等不足，但是，随着科学的进步，相信在不久的将来，随着药物治疗模式的改变，以基因为导向的个体化用药将为临床更安全、有效和更经济地合理使用药物提供重要的途径。

（*导师）

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