儿童过敏性紫癜的治疗

过敏性紫癜（Henoch-Schönlein Purpura，HSP）是儿童时期最常见的小血管炎，以非血小板减少性紫癜、腹痛、关节肿痛以及肾脏受累（蛋白尿及/或血尿）等为主要临床表现。目前，儿童HSP不仅发病愈来愈多，而且重症病例也较以往多见，危及生命者也时有发生，若不能及时正确处置，将会导致严重后果。

尽管，对HSP的研究已有200多年的历史，但其发病机制至今尚不清楚，治疗原则也未能达成一致。例如，在国内，过敏性紫癜肾（Henoch-Schonlein purpura nephritis，HSPN）的治疗基本以糖皮质激素单独或联合雷公藤作为主要治疗方案。然而，雷公藤的疗效及其毒副作用（尤其是对儿童的性腺损害）均值得关注。因此，就HSP的流行病学、发病机制以及治疗规范进行系统回顾对临床医生显得尤为必要。

1 流行病学

HSP可发生于各个年龄阶段，是3~10岁儿童的一种常见疾病^【1】，10岁以下的儿童约占总发病人数的90%^【2】。据国外统计^【3】，每年儿童患者的新发病率约在8~20/10万，其中5岁患儿约占50%；通常，男女患病之比为2:1；就人种而言，白种人的发病率最高，黑人的发病率最低。

HSP的高发生率也会增加肾脏疾病的发病率，以及治疗肾脏疾病的医疗需求。Stewart等^[4]于13年间统计了15.5万名儿童，发现有270名儿童曾患有HSP，其中，HSPN的发病率约为2.7/10万。在日本，Kawasaki等^【5】曾报道，22年中，日本儿童HSPN的平均年发病率为3.6±1.0/10万；同期，亚洲儿童HSPN的平均年发病率为4.9/10万。

2 病因学

HSP是免疫介导的血管炎，一般认为可能是由各种抗原刺激易感个体而产生的免疫反应，现有的临床证据较为支持感染学说。因为，统计资料显示，秋冬季节是儿童HSP的好发高峰期，患儿发病前通常有上呼吸道感染史，多数病例发生于链球菌感染之后^【6】。同时，HSP患儿的血清学检测也常提示有病毒或细菌感染，但却很少能在患儿体内分离出相应的病毒或细菌等病原体^【7】。这也从另一方面提示，感染可能只是HSP的触发因素，而非病原体本身。

与儿童HSP的病因有所不同，成人HSP的主要诱因包括，疫苗、昆虫叮咬以及药品过敏在内的毒素和药物等化学物质刺激^【7】。由药物诱发的HSP在成人很常见，关联度最大的药物有血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素酶Ⅱ受体拮抗剂（AGⅡR）、抗生素和非甾体类抗炎药^【7】。

3 发病机制

HSP的确切发病机制尚不清楚，但现有免疫学证据表明，IgA1的沉积在HSP的病理机制中扮演着重要角色。

IgA有两个亚型，即IgA1和IgA2，但只有IgA1对HSP的致病有直接影响。与IgA2不同，人类IgA1分子的铰链区由多达6个含有N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）的O-糖基链组成（GalNaC-IgA1），通常由β1,3半乳糖（Gal）基与之连接^【8】。IgA1铰链区糖基化的异常可能是其作为唯一参与HSP病理机制的缘由所在^【2】。

4 重症HSP的治疗

尽管，糖皮质激素已广泛用于治疗血管炎，但其在HSP中的使用始终存有争议，一般认为应在有严重全身表现和肾脏受累时才予使用^【20】。以下就国外对HSPN，以及伴有严重消化道症状和难治性HSP的治疗策略予以概述。

4.1 HSPN的治疗和预防

4.1.1轻症HSPN的治疗

对于轻症HSPN，国外现行的单独使用糖皮质激素或与细胞毒药物联合的治疗方案已得到广泛认可。大剂量糖皮质激素联合口服环磷酰胺也很安全，可以显著减少蛋白尿，而后者是造成HSP患者肾功能不全的已知危险因素之一^【21】。研究显示，长期的硫唑嘌呤和糖皮质激素联合治疗，可以缓解HSPN患者的临床症状和生化指标。鉴于环磷酰胺的毒副作用，硫唑嘌呤也是可供选择的细胞毒药物^【22】。

4.1.2重症HSPN的治疗

4.1.2.1大剂量糖皮质激素冲击联合免疫抑制剂和抗凝药物治疗

对于急性进展型HSPN，先予大剂量甲强龙冲击治疗，随后续以糖皮质激素和细胞毒药物联合治疗，应是一线治疗选择^【23】。

据Niaudet和Habib等^【24】报道，甲强龙冲击治疗（MPT）对于有进展为急进型HSPN风险的患者疗效显著。研究表明，早期使用强的松可以有效阻止HSPN的进一步发展^【24】。在另一项不设对照的研究中，Kawasaki等^【25】对56名曾接受过甲强龙和尿激酶冲击治疗（MUPT）的患者就临床表现和预后进行了长期的随访观察。经过六个月的治疗，平均尿蛋白水平明显下降；尿激酶冲击治疗后，患者的高凝状态也得到显著改善；所有患者均于治疗前后完成两次肾脏活检，对比显示活动指数明显下降，但两次活检的慢性指数并无差异。所有患者均未出现肾功能不全，十年的肾存活率为100%。MUPT对于严重HSPN可能是一种有效的治疗手段，尤其是对于那些有向急进型进展的HSPN患者，如能在早期新月体尚未纤维化时及时实施MUPT，其疗效显著。

尿激酶是纤溶酶原激活因子，取自人的新鲜尿液，最初吸引人们的是其作为抗血栓药物治疗血栓性疾病，例如，心、脑血管的血栓症。尿激酶作为HSPN治疗药物的依据在于，（1）较之常规抗凝药物，具有更强的去纤维蛋白活性；（2）尽管它的清除率很快，却能特异性地聚集于肾脏和肝脏；（3）即使长期使用，不良事件也非常罕见^【26】。

呈现急进性肾炎的HSPN，经高强度的多药联合治疗，疗效非常显著^【26】。Iijima^[27]等也指出，对于组织病理学提示严重的HSPN，经泼尼松龙、环磷酰胺、肝素／华法令和潘生丁的多药联合治疗，疗效确切。Shin等^【21】认为，环孢素A(CyA)对于减少蛋白尿的效果显著。然而，使用上述免疫抑制剂会产生很多问题，例如贫血、白细胞减少、脱发、出血性膀胱炎、致癌、性腺功能低下^【26】。因此，Kawasaki等^[28]对上述MUPT附加咪唑立宾的联合治疗方案（MUPM）的有效性进行了评估，因为咪唑立宾仅具有轻微的副作用，相对比较安全。共选取了12名HSPN患儿，肾脏病理诊断符合国际儿童肾脏病研究协作组（ISKDC）至少III级以上的组织学分型。所有患儿均接受MUPM治疗方案，并就其临床特征、病理结果以及预后进行了前瞻式的研究分析。其中，10人有效（9人ISKDC分级为IIIb，1人为IVb），2人无效而终止MUPM治疗方案（ISKDC分级均为IVb）。在MUPM治疗有效的患儿中，经三个月的治疗，尿蛋白显著下降；二次肾脏活检显示，各种急性指数、肾小管间质评分均明显下降。由此提示，MUPM治疗方案对于新月体＜50%的HSPN患者能起到改善蛋白尿和肾脏组织的病理严重程度，但对于新月体＞50%的HSPN患者而言，MUPM方案的效果不佳^【28】。

4.1.2.2血浆置换

血浆置换（plasmapheresis，PP）治疗儿童HSPN目前已有许多报道。Hattori等^【29】回顾性评估了9例急进型HSPN患儿的临床进程，他们均以PP作为唯一的治疗手段。所有患儿在治疗前，均有肾性蛋白尿和肾小球滤过率（GFR）降低，肾活检提示新月体占50%以上。9名患儿接受PP治疗后很快见效，肾功能改善，蛋白尿减少，紫癜和腹痛症状消失。其中，6名患儿虽未经任何更进一步的治疗，但病情仍取得进一步的改善；4名完全恢复，但2名在随访期（随访期，9.6±4.3年）的最近一次尿检中表现为镜下血尿；剩余的3名在完成PP治疗后，蛋白尿又反弹升高，其中两名分别于发病后14.1年和1.8年之后进展为终末期肾衰。这项研究提示，PP单独治疗能有效改善急进型HSPN的病情进展，尤其是在疾病的初始阶段。

此外，Kawasaki等^【23】回顾性研究了6名急进型HSPN的日本患儿，在实施5个PP疗程后，予以多药物联合治疗（包括甲强龙和尿激酶冲击治疗，口服泼尼松龙，环磷酰胺、潘生丁和华法令）。六个月后，尿蛋白显著下降；二次肾脏活检（距第一次活检后平均4.3个月）提示，活动指数明显下降，但慢性评分指数没有变化。在最近的一次随访中，所有患儿的临床症状均有改善，2名患儿尿检已恢复正常，3名患儿仍有蛋白尿，但没有1例患儿出现肾功能不全。虽然这项研究未设对照组，该治疗方案仍具提示性作用，即对急进型HSPN的治疗可能有效，值得在更大规模的随机对照实验中予以进一步的评估。同时，Kawasaki等^【26】认为，当HSPN患者的尿蛋白量超过0.5g/日，应于发病初始的1-2月内行肾脏活检，并依据肾脏病理损害的严重程度给予积极的治疗，将有助于改善HSPN的预后。

4.1.2.3 HSPN的预防

儿童HSPN是否可以在早期诊断HSP后即通过相应的治疗得以预防，这个问题非常重要。一系列的回顾性和前瞻性研究表明，在缺乏肾脏受累临床表现的HSP患者中，给予泼尼松1.0-2.5mg/kg/日，维持7-21天。结果，激素组的肾脏累及发生率较低^【30】。同时，多变量分析表明，口服强的松或静脉注射甲泼尼龙（MP）进行预防，可显著降低肾脏受累的风险^【31】。此外，有研究表明，胃肠道的受累表现可能是影响肾脏的一个重要危险因素，但如于发病初的三周内至少使用一周的激素治疗，不但可以缓解腹痛，并可降低肾脏的受累风险^【30】。

尽管糖皮质激素对于预防肾脏受累的作用尚不清楚，研究结论也不尽一致，但目前仍有主张尽早使用糖皮质激素以防肾脏病变^【32】。

4.2难治型HSP的治疗

部分HSP在激素治疗过程中存在激素依赖，甚至激素抵抗的现象，其主要临床表现特点可以是紫癜疹反复发作，不易控制。与此同时，该类患者并不一定伴有脏器累及，如肾脏或消化道。有研究表明，对于激素依赖或抵抗型HSP患者，环孢素可能是一个比较好的治疗选择。经环孢素A治疗后，患者的症状和体征会逐渐消退，即使在激素和环孢素A逐步减量后也不至于复发^【33】。另外，使用白细胞去除疗法可能会对激素抵抗型和难治型HSP患者的临床症状改善有所帮助^【34】。当然，对于部分重症难治型HSP患儿，PP也是可供选择的治疗方案^【29】。

5 总结

综上所述，目前对HSP的主要致病机理研究已取得一定进展，但其确切的发病机制仍不明了。就临床而言，部分HSP患儿会出现严重的并发症，其中，最为临床医生所熟悉的是因HSPN而导致的肾功能不全。然而，近年来，因HSP累及肺脏或中枢神经系统而发生的急性肺间质病变和中枢神经系统病变也时有发生。但因HSP的总体预后比较良好，因此国内外仍有同行将其视为自限性疾病；同时，鉴于众多临床研究结果的不尽一致，致使HSP的治疗至今未能形成一致共识，尤其是对糖皮质激素的使用仍存争议。但综合现有的研究结果，糖皮质激素在缩短HSP病程，预防HSPN发生的客观影响值得临床医生重视。其次，国内在儿童HSP的治疗中仍将抗过敏药物作为主要治疗用药。但是，从现有的国外研究结果来看，其用药依据及其疗效值得进一步探讨。

由于HSP是集多种临床表现为一体的综合症，且病情发展轻重不一，因此在治疗上应倡导个体化，并通过多中心大样本的统计分析，确立一个合理规范的治疗准则。