ESMO2012：肿瘤靶向治疗一览

随着对分子途径的了解和认识逐渐加深，人们开始寻找新的、有前景的肿瘤治疗靶点。目前正在评估针对这些的新药武器，同时在早期临床发展阶段对这些新型制剂的评价有了很大提高。随着相关分子证据以成倍速率收集着，在以后十年间靶向癌症的预防和干预相信将有一个突飞猛进的发展。临床试验上一些有价值的成果在大范围的肿瘤类型上对于靶向癌症疗法确立了一个靶区。这些包括，受体的小型分子抑制剂和酶结合位点，也有静脉给予单克隆抗体来阻滞配体和其受体间特殊的相互结合。不过，今年ESMO大会上有一些研究对于未来能改善癌症治疗的新药上初步提出了更长远的观点。
在一次前列腺癌讨论会上，来自一个概念验证性研究的数据显示，一种叫做ODM-201的新型雄激素受体（AR）拮抗剂降低了逐步阉割性前列腺癌患者的前列腺特异性抗原（PSA）的水平。在这次剂量升级的试验中，87%接受ODM-201 (n=15)的患者的PSA水平在12周时降低了。“这些早期结果非常令人期待，”本研究作者，来自法国犹太城鲁西研究所的ChristopheMassard博士说，他补充到“ODM-201可能是激素治疗的新选择，而且它在前列腺癌病人上的效用和安全性看起来非常有前景。”与其他AR拮抗剂不同，没有临床数据显示ODM-201对神经系统影响有最小剂量或者没有限定，也缺少在比卡鲁胺上发现的部分激动活性。Massard指出：“这些结果需要在更多病人数量的治疗中被确认。”

在DevelopmentalTherapeutics会议（2012.9.29）上提出的数据也对非小细胞肺癌（NSCLC）将来的治疗提出了深刻见解。来自瓦尔德希布伦大学医学院的Enriqueta Felip教授提出来自2期试验的数据显示HSP90抑制剂—AUY922的活动性，其分布在ALK阳性或者EGFR突变的晚期NSCLC病患上。HSP90是一种与NSCLC发病机制相关的蛋白伴侣分子，包括ALK和EGFR。57%的NSCLC病患表现出ALK阳性，EGFR变异则在大约10-17%的案例上显现。在这项研究中，121个之前有过NSCLC治疗的病人接受了一周一次的一小时输液的AUY922(70 mg/m2)，同时按ALK阳性，EGFR变异型，KRAS变异型或是EGFR/KRAS/ALK野生型的分子状态进行分层。AUY922与一种可接受的安全性方法有关，同时在ALK阳性和EGFR变异型的病人上都显示了临床活性，两组分别有7/22(32%)病人和7/35 (20%)病人部分缓解。需要特别注意的是，Felip教授强调EGFR变异型病人刚接受EGFR受体酪氨酸激酶抑制剂疗法后有了改善，其PFS比率的中位数在18周是45%，相比而言，在没有接受TKI作为他们即刻的前AUY922疗法的病患，该中位数是21%。“这些数据支持了在NSCLC上AUY922有更大的发展，”Felip教授评价道，“针对EGFR变异型层面的扩展还在前进着，同时也计划了更多的研究来确认这些有效的信号。”她补充说。

随之，来自美国纽黑文耶鲁大学医学院的Scott Gettinger博士，提出了首次在人类上的进行ALK/EGFR抑制剂- AP26113的剂量调查研究，这是在晚期恶性肿瘤病患身上进行得。AP26113是一种新型，合成，口服活性的TKI，被认为抑制ALK阳性和EGFR的变异型活动性的形式，也有TKI抵抗型形式，其包括L1196M(ALK) 和T790M(EGFR)。不过，AP26113不抑制固定型EGFR。这项剂量调查性研究在目前34名登记的病人上前进着，他们中有29个有NSCLC。尽管这些主要是1/2级的，但其最常见的不良反应是恶心，疲劳和腹泻。最初疗效的数据显示了接受60 mg 剂量的ALK阳性病人包括对克唑替尼固定型和抵抗型上的活动情况，还有接受120 mg 剂量的EGFR变异型病人上的缓解情况。Gettinger博士强调2期进展研究将包括4个病人群体：ALK阳性的NSCLC病人，他们对前ALK靶向治疗疗法呈现抵抗性；EGFR变异型的NSCLC病人易对EGFR靶向疗法产生抗性。

下一个报告由来自美国波士顿哈佛医学院的Alice Shaw博士提交，他呈现了第一次在人类上进行得LDK378上的1期研究，这是一种新型，强烈的小分子ALK抑制剂，并显示其可促进ALK阳性的NSCLC异种移植模型上肿瘤的退化。这项研究的主要目的是确定在成人患者上的最大耐受剂量（MTD）和安全性范围，病人有在ALK存在隐匿型基因的晚期恶性肿瘤，他们要么在ALK抑制剂疗效上有改善，要么之前没有治疗过。Shaw博士解释到“每日口服LDK378表现很好的耐受，其MTD为每天750 mg。”她也强调“在克唑替尼疗法之后有改善的病人身上可见在400mg或更大剂量上的高水平活动性。

接着来自日本东京Cancer Institute Hospital of JapaneseFoundation for Cancer Research（研究所）胸部肿瘤中心的Makoto Nishio博士，显示了数据来支持CH5424802作为给ALK阳性的NSCLC病人一种新的治疗机会的可能性。Nishio博士解释2期试验的部分-1期试验中显示了CH5424802，一种口服ALK抑制剂，它能很好被耐受，同时也显示了在对有ALK阳性的NSCLC之前经过治疗的病患上有很好的疗效。在2期试验的部分中，46个有ALK阳性的NSCLC的、且有晚期或转移性疾病的同时没有之前ALK抑制剂疗法的病患，他们一日两次接受300 mg的CH5424802，除非疾病有恶化或者有不能姑息的毒性产生才停止。总体而言，3人完全缓解，另外36人部分缓解。此外，40名病患还在接受研究治疗。Nishio博士提示使用CH5424802的治疗达到良好耐受，同时因与治疗相关的不良反应而导致中止的情况只在3名病患上出现。“CH5424802是一种对于NSCLC新的、强效的ALK抑制剂。”Nishio博士总结。

去年，美国FDA批准了ALK酪氨酸激酶抑制剂—克唑替尼，可用于ALK基因移位的晚期NSCLC病人的治疗，这是由FDA批准的基因试验所决定的。这是FDA批准的第一个新的可若干年持续对晚期NSCLC使用的药物，同时在病人和从业者（医师）间对这次批准有很大的热情。随着这次靶向疗法的进展，我们正在进入一个令人兴奋的时期，虽然看起来我们只揭开了个体化治疗的表面。然而，当我们一直向分子化疗法前进时，发现分子间相互作用的试验将是极其重要的（谁来试验，试验哪个，还有何时试验），特别是对于那些有积极意的但只在小型，特殊病人群体上的试验。