脑深部电刺激的临床应用

脑深部电刺激的临床应用

深部脑刺激（Deep brain stimulation，DBS）是通过立体定向手术将刺激电极植入脑的深部神经核团或其它神经组织并进行电刺激，从而改变相应核团或神经环路的兴奋性，用来治疗某些神经精神疾病。在过去的20年，DBS技术治疗飞速发展，现在已经成为临床治疗帕金森病、特发性震颤和肌张力障碍等运动障碍病的重要疗法，并扩展到治疗各种其他疾病，如：抽动秽语综合症、强迫症、抑郁症、神经性厌食症、难治性疼痛、癫痫、植物状态和阿尔茨海默病等。尽管DBS技术的具体作用机理还不甚明了，但临床研究者仍在不断探索应用这种技术治疗一些新的手术适应症和选择新的最佳的刺激位置。

1 帕金森病（PD）

PD是中枢神经系统常见的退行性疾病，病变部位主要在黑质、纹状体、苍白球等基底节区，临床主要表现为静止性震颤、运动缓慢、肌僵直和姿势反射异常等。早期帕金森病对药物较敏感，但随着病情进展，药物疗效逐渐减退，并可出现药物不良反应，如开-关现象、剂末现象和异动等。大约有50%病人最终对药物失去作用，生活质量下降，甚至失去生活自理能力。帕金森病外科治疗传统的方法是对苍白球和丘脑的某些核团进行毁损，但这种手术只能做单侧，改善对侧症状，若双侧手术很容易造成术后暂时性或永久性的神经功能缺损，即使是分期手术。丘脑DBS虽然可以改善震颤症状，但较少改善其他PD症状。苍白球内侧核（GPi）和丘脑底核（STN）的过度活跃已经被认为是PD病理生理机制的重要部分，1994年Benabid等^[1]和Siegfried等^[2]分别最早报道GPi DBS和STN DBS成功治疗PD，迄今全球已经有数万PD患者成功行DBS治疗。

很多系列报道已经表明DBS治疗PD的长期疗效。PD患者的运动症状都可以通过双侧GPi DBS和STN DBS得到明显改善^[3-4]，Weaver团队^[5]做了一个大的meta分析并发现，行STN DBS治疗的PD病人运动症状较GPi DBS可以获得更好的改善，但两者并没有统计学意义。对于药物导致的运动障碍，GPi DBS直接改善左旋多巴导致的运动障碍，而STN DBS是依靠药物剂量的减少达到改善目的^[6]。一些证据已经表明STN DBS较GPi DBS更容易导致神经认知并发症和需要更多的刺激参数调整，但很多临床医生仍更喜欢选择STN作为治疗PD的靶点^[7]。虽然，DBS治疗PD的机理还没有完全清楚，但DBS已经成为治疗进展性PD标准治疗的一部分。

2 特发性震颤（Essential tremor，ET）

特发性震颤是一种最常见的病理性震颤，通常主要影响上肢，但也可包括头部、发声、舌头和下肢。ET的患病率随年龄增长而增加，很多患者都会有ET家族史。特发性震颤可以通过服用普萘洛尔和扑痫酮得到有效的治疗，许多患者可显著减少震颤。丘脑是一个包含很多亚核团的神经核团，立体定向丘脑毁损可以治疗ET，并报告有良好的长期疗效。但丘脑毁损只能应用于单侧震颤，DBS治疗最早用于ET治疗，并且可以双侧同时植入，其震颤控制的有效性及长期疗效均已获得肯定，1997年，美国FDA最早同意丘脑DBS应用于治疗特发性震颤和帕金森病相关的震颤。丘脑腹中间核（Vim）是最广泛认同的靶点，多数报道表明，70-90%的震颤患者可以通过丘脑DBS控制^[8-9]。丘脑切开术治疗头部和声音震颤效果差，但双侧丘脑DBS可能获得更好的治疗效果。一些研究者最近提出丘脑底核（STN）、未定带或丘系前放射对于部分ET病人可能是更有效的靶点^[10]。总之, DBS治疗ET是一种有效安全的治疗方法。

3 肌张力障碍

肌张力障碍是一种临床综合征，临床表现为不自主的肌肉收缩引起肢体或躯干的扭转、反复的运动或姿势异常，主要病理生理基础是脑内基底节功能紊乱。除了多巴胺敏感型肌张力障碍，多数肌张力障碍药物治疗效果差，并常导致不能耐受的副作用。外科治疗最初是通过丘脑或GPi毁损术改善肌张力障碍症状^[11]。近年来很多报道丘脑腹中间核（Vim）^[12]和GPi DBS^[13-14]治疗难治性原发性肌张力障碍，一般认为，这两个靶点DBS治疗对于肌张力障碍都有效，但双盲前瞻性研究表明GPi DBS对于原发性肌张力障碍可能是更好的选择^[15]。Sun等^[16]最早报道STN DBS治疗原发性肌张力障碍并取得非常好的疗效，并很快被其他中心验证。一些报道表明，局灶型肌张力障碍（如Meige综合征、痉挛性斜颈等）也可以通过DBS获得缓解^[19-22]。

DBS也可用于治疗部分其他类型肌张力障碍，包括外伤后、缺氧后、肌张力障碍叠加综合征和迟发性肌张力障碍（Tardive dystonia，TD）同样获得一定疗效，特别是迟发性运动障碍可以获得完美疗效 ^[13-17]。Kurtis等^[18]人发现继发于epsilonsarcoglyan基因突变的肌阵挛性肌张力障碍双侧GPi DBS治疗后获得明显临床和神经生理学改善。脑铁积累性神经退行性变（NBIA）代表一个组罕见的以脑内铁质积累为特点的神经退行性疾病，伴有严重说话和吞咽困难以及疼痛、步态异常和呼吸协调障碍的全身性肌张力障碍是NBIA的一个突出症状。Timmermann等^[23]进行了一个双侧GPi DBS治疗继发于NBIA的肌张力障碍的多中心研究，2/3患者肌张力障碍严重程度评分获得20%以上的缓解，30%以上患者残疾障碍获得明显改善。这个队列研究表明GPi DBS可能是治疗NBIA诱导的肌张力障碍的一种有效的治疗方法。

4 神经精神疾病

4.1抽动秽语综合症(GTS)

GTS是一种最常发生在儿童期的神经精神疾病，其特点是蜂音、声音和运动抽动，其病理生理还知之甚少。GTS患者中，症状严重程度和对治疗的反应差异很大。据报道，近1％世界儿童患有GTS^[24]，其中许多儿童存在精神合并症，包括强迫症、焦虑症、抑郁症、注意缺陷症和自闭症。大多数GTS患者存在疾病自限性，一般发生在抽动严重程度高峰后，特征是20岁后症状明显减少。自从20世纪50年代中期，外科毁损手术开始应用于治疗药物难治性GTS，丘脑、边缘系统、前额叶和小脑都可以作为靶点，但效果普遍差并有不同程度的并发症^[25-26]。最近一系列研究发现DBS治疗GTS有效，很多作者报告患者术后抽动及精神症状明显减少甚至消失^[27-33]。

Vandewalle等^[33]最早报道丘脑中央中核和腹嘴内侧核DBS治疗GTS，自那以后，丘脑、GPi、伏隔核（NAc）和内囊前肢都被作为靶点应用^[28,32,34]。虽然DBS手术是有效的治疗方法，但最佳的治疗靶点还不确定，因此，系统性研究和最佳靶点的选择是以后研究的重点。

4.2强迫症（Obsessive compulsive disorder，OCD）

OCD是一种以强迫思维和/或动作为主要症状的精神疾病。治疗方法一般包括认知干预治疗和药物治疗，高达40%的患者对药物治疗效果不佳并明显影响生活质量^[35]。外科治疗主要是内囊前肢和扣带回神经毁损疗法，据报道约30-70%患者可获得症状缓解^[35-37]。虽然具体的病理生理机制还不清楚，但皮质-基底节-丘脑-皮质环路的异常功能起重要作用。

过去的10年，DBS治疗OCD的小系列研究逐渐被报道^[38-42],症状的改善主要通过Y-BOCS量表进行评估。最初的治疗靶点是内囊前肢；Mallet等^[42]报道STN作为靶点治疗OCD取得好的疗效；伏隔核作为治疗靶点也在一些研究中报道^[43]。最近，链接眶额回和丘脑的丘脑枕也作为治疗靶点治疗OCD^[39-40]，但这个靶点仅报道一次，虽然这个研究没有严格控制，但作者发现所有患者的Y-BOCS评分至少减少35%以上。这些初步的研究表明DBS对于严重的难治性OCD是一种可能的治疗选择。很明显，最佳的治疗靶点还没有确定，进一步的对照研究是必要的。自杀观念和轻躁狂等潜在严重并发症可能出现在DBS治疗OCD患者，对于这类病人，多种治疗方法综合治疗是必要的。

4.3抑郁症（Depression）

抑郁症是最常见的精神疾病，尽管有抗抑郁药、电抽搐治疗和神经毁损手术治疗，但仍有20%患者对所有治疗干预疗效不佳。2005年，Mayberg等^[44]报道6例患者行双侧胼胝体膝下DBS治疗抑郁症的经验，随访6个月,4个患者获得症状的持续缓解。Schlaepfer等^[45]报道3例患者行腹侧纹状体DBS治疗获得抑郁症状改善。一些其他的靶点也被研究。虽然最佳的刺激靶点还没有定论，但DBS已经成为难治性抑郁症的一种治疗选择。

4.4冲动行为（Aggressive behavior）

对大多数药物治疗无反应的冲动和攻击行为是非常具有挑战性的。下丘脑毁损疗法已经证明可以明显改善症状。最近，研究者报告了少数应用下丘脑后区刺激治疗有严重的侵略和暴力行为障碍病人经验。Kuhn等^[46]人证明了一例22岁妇女行双侧下丘脑DBS治疗后自残行为完全消失。 Franzini等^[47]人报道6例存在严重暴力和攻击行为的病人接受下丘脑DBS治疗后 5例病人出现明显改善。 DBS治疗侵略性行为障碍只是最初的经验，仍有大量的工作要做。

4.5肥胖、物质成瘾和神经性厌食

肥胖是一个日益重要的健康问题，有报道DBS已被使用在肥胖患者的治疗中 ^[48-51]。外侧下丘脑和下丘脑腹内侧是大脑的食欲和饱感中枢，最近的关注已经朝向大脑的奖励中心伏隔核（NAc）^[48].关于慢性刺激NAc的最新报道表明奖励中心的调整可能会影响饮食偏好。系统的分析报道已经表明DBS治疗肥胖已达到83％的成功率，可以媲美目前的减肥外科手术。其他物质成瘾，包括吸烟和酗酒，已报告伏隔核DBS治疗后症状改善^[52-53]。

神经性厌食（AN）是以怕胖、盲目减肥、消瘦、闭经等为特征的一类难治性精神障碍，在欧洲年轻女性中，AN患病率为0.5-1％，死亡率高达10％，国内AN的发病也呈上升趋势。AN可分为限食型和暴食/消除型两种临床亚型，至今AN病因不明。目前主要治疗方法是精神行为疗法和药物治疗，但仍有高于30%患者对治疗抵抗。数十年前就有报道提出神经性厌食症是强迫谱系的一种形式的论点，外科医师开始尝试应用外科手术来治疗，主要治疗方法是脑白质毁损术，但精神外科毁损手术可能产生一些不可逆的人格改变等副作用。至今，DBS治疗AN的报道有限^[54-58]，最早DBS治疗AN的经验来自于DBS治疗伴有厌食症状的抑郁症和强迫症病人，术后患者厌食症状明显改善。Sun等^[57]最早报道手术治疗AN，最初的结果显示4例青少年病人行NAc DBS治疗，随访38个月，平局体重增长65%。最近，Lipsman等^[58]报道6例成人难治性神经性厌食病人行双侧ACC DBS治疗的前瞻性研究，4例患者的情绪、焦虑、情绪调节和厌食相关的强迫症状获得改善，此外，随访9个月，3例病人BMI获得提高。但DBS是否能成为治疗AN更有效的方法、是否存在最佳的刺激靶点仍需要更多的研究。

5 慢性疼痛

应用DBS治疗各种疼痛最初的焦点集中在导致神经病理性疼痛的丘脑感觉核，丘脑腹后外侧核和腹后中间核等最常用的靶区^[59]。随后的研究表明，慢性刺激三脑室水平的导水管周围灰质区（PAG）和脑室周围灰质区（PVG）也是有效的^[60]。PAG和PVG区逐渐成为治疗感受伤害性疼痛的治疗靶点，丘脑腹后外侧核和腹后中间核DBS主要用于治疗神经病理性疼痛^[61]。一些最近的国际性研究已经报道DBS可以成功治疗各种不同的慢性疼痛症状，Hamani等^[62]应用丘脑腹侧尾核和PAG/PVG区DBS治疗21例慢性疼痛病人，13例病人行永久刺激器植入，仅有5例获得长期缓解，并且植入靶点均为丘脑亚核。Vittar等^[63]报道PAG/PVG区DBS治疗幻肢痛非常有效。总之，DBS已经成为难治性疼痛的一种治疗选择，手术疗效关键在于适应症的选择。

6 头痛

丛集性头痛是一种反复循环发作的严重头痛，有时一次发作持续几周或几个月，约20%患者对药物治疗抵抗。2001年，Leone等^[64]最早报道下丘脑后区DBS治疗药物难治性丛集性头痛的疗效，自那以后，已经50多例患者已经接受下丘脑后区DBS治疗。一些其他靶点包括导水管周围灰质、下丘脑前区和联合下区正在被研究用于治疗丛集性头痛。

Franzini^[65]等报道下丘脑后区DBS治疗神经病理性三叉神经痛和多发性硬化导致的三叉神经痛的疗效，其中神经病理性三叉神经痛DBS治疗无效，而多发性硬化导致的三叉神经痛获得明显改善。Walcott等^[66]报道了1例阵发性偏头痛病人行下丘脑后区DBS治疗的获得疼痛明显缓解。因此，DBS可能对于一些难治性头痛障碍也是一种有效的治疗。

7 癫痫

癫痫是以脑神经元异常放电引起反复痫性发作为特征的神经系统常见疾病之一，接近1%的成人和5%儿童被诊断或曾患过癫痫，高于30%病人属于难治性癫痫。Cooper等^[67]报道小脑电刺激治疗可以明显减少癫痫发作；Salcman等^[68]报道小脑皮层刺激也可用于治疗难治性癫痫。丘脑中央中核（CM）和丘脑前核（AN）已经被提出作为DBS治疗癫痫的靶点，Andrade等^[69]报道8例患者行双侧DBS治疗难治性癫痫(其中6例病人行AN DBS,2例刺激CM)，然而，2例行CM DBS病人未获得明显疗效，6例行AN DBS治疗的病人5例癫痫发作明显减少。随机双盲AN DBS治疗难治性癫痫的实验也表明AN是有效的刺激靶点，基于这些研究，欧洲已经批准AN DBS作为癫痫治疗的一种方法，但美国FDA尚未通过。海马回也可以作为DBS治疗靶点，主要应用于颞叶癫痫双侧海马为癫痫病灶病人。Velasco等^[70]最初报道行双侧海马回DBS刺激85%的病人获得癫痫发作持续缓解；在一个长期回访研究中，Boon等^[71]报道10例行单侧海马回DBS病人未获得明显改善。一项关于神经刺激反应的随机双盲多中心假性刺激试验在美国正在研究中，但要确立DBS治疗癫痫未来作用还需要更多随机双盲多中心控制试验。

8 植物状态

因外伤等原因导致的持续植物状态（Persistent vegetative state，PVS） 或最小意识状态(Minimally conscious state，MCS)已经成为DBS治疗的研究方向。早在1950年，就有脑刺激治疗PVC/MCS的报道。2010年，Yamamoto^[72]等报道21例外伤性或非外伤性脑损伤导致PVC或MCS病人行丘脑CM-Pf综合体DBS治疗的效果，随访8-19个月，8例病人意识及认知功能改善。最近，Sen等^[73]和Lancioni等^[74]发表综述认为，对于未来的研究和临床试验，DBS可能成为PVC/MCS治疗的一种有效和可行的选择。

9 阿尔茨海默病（Alzheimer disease ，AD）

AD是一种进展性神经退行性疾病，最近一些数据显示，这种疾病可能由皮质和皮质下通路完整性紊乱导致。Laxton等^[75]报道应用穹窿/下丘脑DBS治疗6例轻度AD病人的结果，DBS术后6月和12月行认知功能评估显示症状改善或疾病进展减缓。但还不能凭借这个临床试验的结果就得出DBS治疗AD是有效的结论。然而，假如能打断或破坏AD的疾病自然进程，任何可能的治疗选择都是应该值得探讨的。

总结

与传统手术相比，DBS具有微创伤、可回复和可调节等优点，因此有更好的发展前景。现已经证明很多疾病可通过DBS疗法获得临床症状的改善，但还有很多研究领域需要去探索。在过去的20年，科学家们致力于DBS的研究如：进一步阐明其作用机制，探索新的手术适应症，改进手术技术，探寻更多有效的刺激靶点等，使其优良的效果和独特的价值将使其在未来的神经精神系统疾病治疗中发挥更大的作用。

参考文献：略