肝素的临床应用

肝素对于防治静脉血栓形成和PE，预防心肌梗塞后附壁血栓形成、治疗不稳定性心绞痛和心肌梗塞十分有效。尽管肝素已被用来预防冠脉溶栓后急性血栓形成，但是最近报道对此情况下与阿斯匹林同时使用的肝素的作用提出了质疑（见下）。

在静脉血栓形成或心绞痛的患者中，通常需要调整肝素剂量以维持足够的aPTT强度，即相当于鱼精蛋白测定法的肝素水平0.2~0.4

U/mL，抗因子Xa测定法的0.3~0.7U/mL。对于许多aPTT试剂来说，这相当于患者/对照aPTT比值1.5~2.5。治疗剂量的推荐范围49

79来自于动物研究105，并且得到了深静脉血栓形成（DVT）治疗49、心肌梗塞后附壁血栓形成预防63以及冠脉溶栓治疗后再缺血预防75

76等前瞻性队列研究亚组分析结果的支持。表6是动静脉血栓形成的肝素治疗荐方案总结。

表6.肝素的临床应用状况推荐使用的肝素方案

静脉血栓形成

预防DVT和PE每8或12小时皮下注射5000U，或者使用最低调整剂量1

治疗DVT静脉注射5000U，继之静脉滴注32000U/24h或皮下注射35000~40000U/24

h，调整肝素用量，使aPTT1维持在治疗范围

冠心病

不稳定性心绞痛或未经溶栓治疗的心肌梗塞静脉注射5000U，继之静脉滴注32000U/24h，调整肝素用量，使aPTT维持在治疗范围

溶栓治疗后的急性心肌梗塞2静脉注射5000U，继之静脉滴注24000U/24h，调整肝素用量，使aPTT维持在治疗范围

1aPTT随对肝素的反应性不同而各异。

2肝素的作用尚未得到证实。

文献来源：HirshJ,WarkentinTE,ShaughnessySG,etal.Heparinand

low-molecular-weightheparin:mechanismsofaction,pharmacokinetics,dosing,

monitoring,efficacy,andsafety.Chest.2001;119(1suppl):64S-94S.已获作者再版许可。

1.静脉血栓栓塞的治疗

静脉血栓栓塞和PE的肝素治疗是建立在随机研究结果的基础之上的106107。对于持续静脉滴注肝素治疗的有效性和安全性问题，各有6项研究将其与间歇性静脉注射108

109110111112113和大剂量皮下注射64114115116117

118进行了比较。但是目前还很难确定肝素给药的最佳途径，因为这些研究中的肝素用量各不相同，而且大多数研究规模较小，把握度较低，对于评价肝素的安全性和有效性采用了不同标准。不过这些研究提示，给予适当剂量肝素进行治疗还是安全有效的。最近有人对11项临床试验进行了荟萃分析，总计约有15

000位患者接受肝素静脉给药治疗（起始剂量5000U，静脉注射，继之在aPTT监测下静脉滴注30000~35000U/24

h）或皮下注射LMWH119，结果发现，肝素治疗组的患者中，复发性静脉血栓栓塞的平均发生率为5.4%，大出血为1.9%，致命性复发性静脉血栓栓塞0.7%，致命性出血0.2%。皮下注射肝素时，起始剂量尤其重要，因为只有使用高初始剂量（皮下注射17

500U），才能在最初24小时内达到应有的抗凝效果64。

肝素监测审计发现肝素剂量调整常常并不准确，而根据体重调整肝素用量的方案简单、有效74。有证据表明，肝素使用5日与10日一样有效120

121（表7）。短期治疗方案的吸引力是显而易见的，能够缩短住院时间，降低发生HIT的危险性。尽管短期治疗方案可以推荐给大多数静脉血栓栓塞患者，但对广泛的髂股静脉血栓形成或大的PE来说可能并不适合，因为上述研究不能代表这些患者的情况120

121。

表7.近端静脉血栓形成肝素长、短期治疗的比较

Gallus等121(n=266)Hull等120(n=199)

短期(4d)长期(9.5d)短期(5d)长期(10d)

复发性VTE,%

肝素使用中3.64.77.77.7

华法令使用中3.31.6

治疗过程中总计,%6.96.3

VTE表示静脉血栓栓塞。

文献来源：HirshJ,WarkentinTE,ShaughnessySG,etal.Heparinand

low-molecular-weightheparin:mechanismsofaction,pharmacokinetics,dosing,

monitoring,efficacy,andsafety.Chest.2001;119(1suppl):64S-94S.已获作者再版许可。

2.静脉血栓栓塞的预防

对内、外科静脉血栓栓塞患者来说，固定低剂量肝素皮下注射5000U/8~12

h是一项安全有效的预防方法。小剂量肝素可使静脉血栓栓塞和致命性PE减少60%~70%122

123。研究120表明，预防性使用小剂量肝素后，普通外科致命性PE发生率从对照组的0.7%降至0.2%

(P<0.001)；另一项在外科骨质减少患者中进行的大型分析123则发现致命性PE发生率从0.8%降至0.3%

(P<0.001)。预防性使用小剂量肝素还可将死亡率从3.3%降至2.4%，虽然下降幅度很小，但有统计学意义(P<0.02)123。使用小剂量肝素时，外伤性血肿发生率轻度升高122

123

124，大出血危险性增加很小且无统计学意义，而致命性出血并不增多。一项由1358位40岁以上普通内科患者参加的研究表明，小剂量肝素可以有效预防心肌梗塞病人和其它严重疾患患者静脉血栓形成125，使住院死亡率降低31%(P<0.05)126。尽管肝素对于减少臀部手术后DVT也很有效123，但血栓形成的发生率仍然很高(20%~30%)，而调整使用低剂量肝素127或固定剂量的LMWH93都有可能使其进一步降低。中等剂量的华法令对于整形外科大型手术患者很有效128

129，但是目前尚未进行这方面低剂量肝素与华法令治疗的直接比较。

3.冠心病

冠脉血栓形成对于不稳定性心绞痛、急性心肌梗塞和心源性猝死的发病具有不可忽视的作用，而且在接受溶栓药物或经皮腔内冠状动脉成形术的患者发生再次梗塞和死亡的过程中也颇重要。肝素能够改善大多数急性冠脉综合征患者的临床表现，但它已不是唯一的抗血栓药物。今天，肝素常常与阿斯匹林联合合用。治疗某些符合条件的急性心肌缺血患者130、溶栓治疗的心肌梗塞患者、血小板GP

IIb/IIIa拮抗剂治疗的不稳定性心绞痛患者131132，以及实施冠脉成形术的高危患者7172132；然而在与阿斯匹林130133、溶栓药物或者GP

IIb/IIIa拮抗剂合用时，全量肝素有增加出血的危险性，这些情况下通常要减少肝素用量72。

4.不稳定性心绞痛与非Q波心肌梗塞

许多随机双盲安慰剂对照临床试验对于肝素短期治疗不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗塞的作用进行了评价134135136

137。不稳定性心绞痛患者单独使用肝素可有效预防急性心肌梗塞和复发性心绞痛135136

137；对6个小型试验进行的荟萃分析表明，同阿斯匹林单用相比，肝素与阿斯匹林合用能使心血管病死亡率和心肌梗塞发生率下降大约30%134。

Theroux等人135对肝素、阿斯匹林单用或合用在479位不稳定性心绞痛患者中的相对疗效和安全性进行了研究。胸痛发作后24小时内开始治疗，连续6天。肝素使用方法为：静脉注射起始剂量5000-U，继之以1000

U/h的速度静脉滴注,调整肝素用量使aPTT保持在对照组的1.5~2.0倍。研究发现，对照组急性期心肌梗塞发生率为11.9%,阿斯匹林组则降至3.3%

(P=0.012),肝素治疗组为0.8%(P<0.0001),阿斯匹林-肝素联合治疗组为

1.6%(P=0.001)；对照组顽固性心绞痛发生率为22.9%，肝素治疗组则显著降低为8.5%(P=0.002),

阿斯匹林-肝素联合治疗组为10.7%(P=0.11)，但阿斯匹林单用组为16.5%。在第二项研究中138，这些研究者们对肝素和阿斯匹林的疗效和安全性进行了比较。这项研究是先前研究的延续，该研究终止了安慰剂组和联合用药组的治疗，另外增加了245位患者，这些患者在住院期间（大约6天）随机接受持续静脉肝素治疗或每日两次口服阿斯匹林。结果发现，362位肝素治疗者中有4位在急性期发生致命性或非致命性心肌梗塞，而未接受肝素治疗的362位患者中有23位(比值比

[OR]0.16,P<0.005)<span="">。

与此相反，RISC(不稳定性冠心病研究工作组)的研究者们134没有发现肝素疗效优于阿斯匹林。他们对小剂量肝素(75

mg/d)与间歇性静脉使用肝素(最初24小时内每6小时静脉注射10000U肝素一次，随后5天内每6小时注射7500

U)在796位不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗塞男性患者中的治疗作用进行了比较。患者按照析因设计被随机分配到肝素组、阿斯匹林组、肝素加阿斯匹林组，或安慰剂组。主要结局为入选5天内发生的心肌梗塞或死亡。安慰剂组终点事件的发生率为6.0%，肝素组为5.6%,阿斯匹林组为3.7%,联合用药组为1.4%,而且只有联合用药组的发生率明显下降(P=0.027)。在30天和90天时，阿斯匹林组和阿斯匹林加肝素组的治疗结果都显著优于安慰剂组，但单用肝素并不比安慰剂有效。

Cohen等人139进行了一项随机开放研究，214位不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗塞患者分别接受阿斯匹林(162.5mg/d)或阿斯匹林加肝素治疗3~

4天，病人入选后均服用华法令12周。主要结局指标包括复发性心绞痛、心肌梗塞或死亡。12周后，阿斯匹林组的主要结局事件发生率为28%,阿斯匹林加抗凝剂组为19%(P=0.09)。

对6个已发表的小型试验资料（包括上述3项试验）的荟萃分析(n=1353)表明，UFH与阿斯匹林联合治疗组的心血管病死亡和心肌梗塞的危险性均下降33%(95%

CI：-2%~56%)，具有临界意义(图7)130。

图7.肝素加阿斯匹林与单用阿斯匹林在不稳定性心绞痛治疗中的比较：住院期间心肌梗塞或死亡的相对危险性

已获作者Oler等人130再版许可。版权1996，美国医学会。

5.急性心肌梗塞

未经溶栓的急性心肌梗塞患者使用肝素治疗的信息仅限于那些也未服用阿斯匹林的患者，所以这些研究结果对于当前临床工作来说可能并不适合。回顾再灌注时代以前的随机临床试验可以发现，经肝素治疗的患者病死率下降了17%，再梗塞下降22%140。这些研究中的对照组当时还未接受现已常规使用的阿斯匹林进行治疗。

有两个随机试验观察了肝素对附壁血栓发生率的影响141142，其中一个对每12小时皮下注射固定剂量肝素12500

U与未治疗的对照组进行了比较，另一个将皮下注射固定剂量肝素12500U与小剂量肝素(每12小时皮下注射5000

U)进行了比较。在这两个研究中，中等剂量肝素(每12小时皮下注射12500U)可使二维心脏超声检测到的附壁血栓发生率分别减少72%和58%

(两项研究P值均<0.05)。

6.冠脉溶栓

尽管过去普遍认为冠脉溶栓后使用肝素十分有效，但最新研究结果对此提出了质疑。3项以血管造影开通性作为通常观察结局替代终点的研究未能对肝素加阿斯匹林联合治疗与单用阿斯匹林进行比较。Topol等人143报道，单纯静脉注射肝素10

000

U不能提高90分钟时的冠脉开通率。另一项试验对单用肝素和不用肝素进行了比较144，结果肝素组梗塞相关动脉的2天开通率为71%，而对照组为44%(P<0.023)。在肝素-阿斯匹林再灌注试验中145，肝素组患者18小时冠脉开通率为82%,阿斯匹林80

mg/d治疗组为52%

(P<0.0002)，结论认为肝素保持开通率的疗效优于阿斯匹林。但是此结论受到了批评，因为该试验中的阿斯匹林用量太小，不能完全抑制血小板血栓烷素A2的产生。

肝素加阿斯匹林联合治疗与阿斯匹林325

mg/d比较的结果未能给人以深刻印象。在第6次欧洲协作研究小组(ECSG-6)试验中77，687位正在服用阿斯匹林的患者被随机分配接受肝素治疗或不进行肝素治疗。肝素治疗组平均81小时开通率为80%，而对照组为75%

(P<0.01)。在澳大利亚国家心脏研究146中，202位患者在肝素治疗24小时后被随机分配到肝素持续静脉治疗组或阿斯匹林(300mg/d)-潘生丁(300

mg/d)联合治疗组。两组患者1周后开通率都是80%。Col等人147

使用链激酶和阿斯匹林治疗了128位患者，这些患者分别经历了静脉肝素治疗或不给与肝素治疗，结果发现两组患者24小时冠脉开通率无差异(86%vs

87%)147。DUCCS-1（杜克大学临床心脏病学研究）的研究者们用甲氧苯[甲]酰基化纤溶酶原-链激酶激活因子复合物(APSAC)和阿斯匹林随机治疗了250位已接受和未接受肝素治疗的患者，两组人群冠脉开通率差异较小（肝素治疗组为80%，对照组为74%）148。

国际研究小组149和ISIS-3（国际梗塞生存率研究）150小组进行的两项大规模试验评价了肝素在溶栓治疗和阿斯匹林治疗患者中辅助性应用的价值。国际研究小组的试验是在溶栓治疗随机后12小时使用肝素，ISIS-3试验是在随机后4小时使用肝素。两项研究中的肝素使用方法均为每12小时皮下注射一次。

国际研究小组149观察了20

891位患者，未能发现肝素组死亡率(8.5%)与非肝素组(8.9%)相比有何差异，而肝素组大出血的危险性明显增加了0.5%。ISIS-3研究150观察了41

299位患者，结果发现肝素组35天血管病死率为10.3%,非肝素对照组为10.0%；在为期7天的治疗过程中，肝素组死亡率为7.4%，对照组为7.9%(P=0.06)；肝素组住院期间再梗塞发生率为3.2%，非肝素组为3.5%(P=0.09)；两组患者中风发生率无差异；肝素组需要输血治疗的大出血发生率稍多一些(1.0%

vs0.8%,P<0.01)<span="">。

在这两项研究中，中等剂量肝素具有以增加出血为代价的边际效益（marginal

benefits）。GUSTO试验151对于ISIS-3研究中的静脉使用肝素的疗效是否不低于皮下注射的问题进行了解答，该试验对链激酶治疗患者分别采用大剂量肝素治疗方案（静脉注射起始剂量5000

U，继之静脉滴注1000~1200U/h以保持aPTT在60~85

s）或ISIS-3研究中的肝素延迟皮下注射方案。结果表明，链激酶治疗患者使用肝素静脉注射后的死亡率、再梗塞、大出血、脑出血、梗塞相关血管开通率或动脉再阻塞等方面的疗效并不优于皮下使用肝素时。

在一项小型研究中，O'Connor等人152对250位患者在APSAC滴注后4小时随机给与阿斯匹林单独用药或阿斯匹林加根据体重调整的静脉肝素治疗，结果表明，缺血事件发生率无差异，但是肝素组出血较多(32%

vs17.2%;

P=0.006)。Collins及其同事133对国际研究小组和ISIS-3等主要研究进行荟萃分析后报道，肝素合用阿斯匹林仅使死亡的相对危险性下降6%(95%

CI:0%~10%;

P=0.03)，即每治疗1000位患者可减少5例死亡(表8)，3例再梗塞(P=0.04)，1例PE(P=0.01)。与此微弱疗效相连的是中风发生率略有升高，即每治疗1000位患者增加3例大出血(P<0.0001)。在采用大剂量肝素治疗的试验中，颅外大出血的绝对危险性大约增加了2倍(每1322人中有31例

[2.3%]vs每1321人中有14例[1.1%];P=0.01)153。

表8.肝素与阿斯匹林合用或不合用在冠脉溶拴中的治疗作用：26项随机试验概况

肝素治疗组每1000位患者的危险性减少值

未合用阿斯匹林(n=5459)P合用阿斯匹林(n=68090)P

死亡350.00250.03

心脏再梗塞150.0830.04

中风100.0110.01

大出血10(以上)0.013(以上)<0.001<span="">

选自Collins等人153

有关在组织型纤溶酶原激活剂治疗的患者中辅佐性使用肝素的资料比较有限。Krus及其同事154对当前几项研究进行了总结，他们认为肝素作为组织型纤溶酶原激活剂的辅助治疗作用仍是一个悬而未决的问题。Mahaffey等人155对6项随机试验进行的汇总分析发现，肝素具有降低住院死亡率的趋势(降低值为9%；OR：0.91，95%

CI：0.59~1.39)，但在组织型纤溶酶原激活剂治疗的患者中辅助性使用肝素时出血并发症的发生率将明显升高156。

美国心脏病学学院/美国心脏学会指南联合建议在急性心肌梗塞患者中使用肝素87

156。推荐方案中的肝素用量要依据是否进行溶栓治疗、溶栓治疗的药物类型以及是否存在体循环栓塞危险因素进行调整。

7.冠脉血管成形术

经皮腔内冠状动脉成形术时，手术动脉可能会并发早期血栓阻塞，标准处理方法是采用肝素治疗。治疗开始时先静脉推注肝素10000

U，必要时小剂量重复静脉给药，或者根据体重给药，起初100~175U/kg，然后10~15

U/kg/h。调整肝素用量以使活化凝血时间(ACT)保持在300~350

s以上，因为有证据表明，低ACT时并发症的发生率较高157。然而，这些大剂量肝素方案与阿昔单抗（abciximab）和阿斯匹林合用时将会增加大出血的危险性77

78。将肝素用量减至70U/kg，给与使ACT保持在200s以上的最低肝素用量，或者当ACT降至150~180

s时去除动脉鞘，这些措施都能减少大出血危险性而不影响肝素疗效78。对于大多数联合使用阿斯匹林和噻氯匹定的患者来说，冠脉血管成形术后没有必要滴注肝素。

肝素在冠脉血管成形术后头6个月发生不稳定性心绞痛的患者中的有益作用还未得到肯定。最近一项随机试验将200位行血管成形术而未安放冠脉内支架的患者随机分配接受硝酸甘油、肝素、硝酸甘油加肝素以及安慰剂治疗63±30小时，这四种方案均经静脉给药。结果发现，75%的安慰剂组和单用肝素组患者出现复发性心绞痛，而单用硝酸甘油组为42.6%，硝酸甘油加肝素联合用药组为42%(P<0.003)；顽固性心绞痛发生率则分别为23%、29%、4%和4%

(P<0.002)。同非肝素组相比，肝素组幸免于心脏病事件的OR值为0.98(95%CI：-0.55~1.73,P=NS)158。

8.心房纤颤

对于非瓣膜性房颤患者使用肝素预防缺血性中风和体循环栓塞的研究不如对口服抗凝剂华法令的研究深入透彻。肝素似乎可以看作是华法令抗血栓的有效替代药物，因为这两种药物都能减少此种心律失常患者中与动脉血液淤滞有关的凝血活化159。肝素有时候还作为口服抗凝剂的替代药物用于慢性房颤患者择期手术围术期，但是对于这种情况下何时以及如何使用肝素的问题尚未达成一致意见160。

近期发生过脑缺血的房颤患者属于血栓栓塞危险性最高的人群（每年发生率约为12%）。口服抗凝剂可使危险性减少三分之二，与初级预防的效果相当。如果口服抗凝有禁忌，阿斯匹林可用作替代药物，但疗效差一些161。目前对于脑缺血后抗凝治疗启动的速度和强度仍有争议，因为出血转化（hemorrhagic

transformation）可能会加剧神经损伤162163。

在一项由231位非瓣膜性房颤并发急性中风的患者参加的研究中，肝素给药途径为静脉注射或皮下注射，用药剂量以使aPTT达到对照值的1.5~

2.0倍进行调整164。从症状出现到开始使用肝素的时间<6小时的患者有74人，6~

48小时者有157人。全部患者住院期间死亡率为9%，出血加重者为3%，早期中风复发者为2%。尽管只有不足50%的患者aPTT

比值在24小时内达到目标水平，但是神经恢复只与以下因素有关：年龄小于70岁(OR0.2)、正常基线CT扫描结果(OR8.9)以及肝素的早期使用(OR

1.7,95%CI：1.1~2.5)。中风复发与平均aPTT

比值较低有关，但在症状性出血患者中也发现了高aPTT比值病例，尤其是在出血的当天。无论是年龄、中风起始的严重程度、血压，还是基线CT扫描结果都不能预测出血加重程度。早期使用肝素时功能恢复较快，但密切监测aPTT对于降低出血并发症的危险性仍十分必要。

溶栓治疗使得急性缺血性中风后出血性转化变得更为复杂，肝素的影响只是通过推论而来。欧洲多中心急性中风试验(MAST-E)研究165对中风发生后6小时内使用链激酶的安全性与有效性进行了评价。该试验的310位患者中有159位(51%)经CT扫描证实有出血性转化，但这159位患者中只有23%是症状性出血。本试验中链激酶使用后发生出血性转化的相对危险性与其它急性中风溶栓试验处于同一范围内。多变量二级分析发现，症状性出血性转化病人患有房颤者较多，而接受肝素治疗者较少165。

当房颤或房扑持续2天以上或其持续时间不能确定时，为尽量减少心律电转复发生血栓栓塞的危险性，应在心律转复前至少3周以及转复后4周进行抗凝治疗。华法令通常用于门诊观察期166

167。近来，人们已经使用经食道心脏超声检查来检测左房与左心耳是否存在血栓。如果超声检查未能发现血栓，则可在药物转复或电转复前使用肝素抗凝，在心律转复后用华法令治疗1个月。这种治疗方案的安全性与常规治疗类似，而且能最大限度地缩短抗凝疗程和心律转复前房颤的持续时间，但结局的优越性尚未确立168。

射频导管消融时使用肝素治疗快速心律失常也是基于相似的原理。回顾近10年文献可以发现，已报道的与射频导管消融有关的血栓栓塞并发症发生率为0.6%，左心消融时的血栓栓塞危险性更大(增至1.82%)，但仍低于室性心律失常时(2.8%)169。房颤消融过程中，即使静脉使用肝素，并且调节射频电磁能量，左房损伤的范围仍与血栓栓塞性中风发生率较高有关。为了降低这种特殊情况下的血栓栓塞危险性，目前正在对血小板抑制剂辅助性应用进行研究170。