真性红细胞增多症

真性红细胞增多症（Polycythemia vera,PV），简称真红，是一种造血干细胞疾病，是以JAK2V617F突变或JAK2 12号外显子突变导致的红系增生为主伴有粒系和巨核系均增生为主要特征的慢性骨髓增殖性疾病，在2008年WHO的慢性骨髓增殖性肿瘤的分类中与原性性血小板增多症（Essential thrombocythemia，ET）和原发性骨髓纤维化（Primary myelofibrosis ，PMF）一起被归纳为Bcr/abl阴性的慢性骨髓增殖性疾病。临床以红细胞数及血容量显著增多，伴中性粒细胞及推动力小板升高为特征，出现多血质及高粘滞血症所致的一系列症状和体征，常伴有脾大和皮肤瘙痒，其起病隐匿，病程长，晚期可发生各种转化。

早在1892年Vaquz就报道了一例以持续性血细胞增多并伴有发绀的病例。1904年Turk首先提出了PV早期即同时伴有粒及巨核细胞系增生。1951年Dameshek将PV、ET、PMF和慢性粒细胞白血症（Chronic Myeloid Leukemia ，CML）等疾病归类为一类相关性疾病并称之为慢性骨髓增殖性疾病。

一、 发病的概况

PV是一种少见的疾病，但并非罕见疾病，大多发生在中老年人，平均发病年龄在50－60岁，男性多于女性，各国均有发病，发病率较的国家和地区有以色列犹太人、日本长崎和瑞典哥德堡。以色列犹太人的发病率：男1.3/10万人，女0.5/10万人；日本长崎：男1.6/10万人，女0.4/10万人；瑞典哥德堡：1.4/10万人。我国于1957年首次有报告，文献报道的平均发病年龄为53岁，但由于缺乏该病的普查资料，我国暂无发病率的报道。

二、 病因和发病机制

虽然PV的病因至今不明，但众多的实验资料表明，PV患者具有以特点：1、发病的始动环节是发生在多能造血祖细胞水平，且转化型的造血祖细胞超过了非转化型的造血祖细胞而占主导地位；2、在无特定的刺激条件下，能过度产生一种或多种血细胞；3、在体外有自发性集落形成的能力；4、骨髓增生极度活跃，巨核细胞增生活跃或增生不良；5、主要的细胞遗传学改变累及到1、8、9、13和20号染色体；6、病人主要的死亡原因为出血及血栓形成；7、髓外造血旺盛；8、有自发性向急性白血病和骨髓纤维化转变的倾向。

在2005年，国际上4个不同的研究组几乎在同一时期在不同的国际著名医学期刊报道了在PV患者中超过90%患者存在着JAK2V617F突变，这一“里程碑”式的发现对于阐明MPDS发病的分子机制，开拓了新的视野。JAK2是一种非受体胞浆酪氨酸激酶，通过转导来自各种细胞因子和生长因子受体的信号，在髓系发育中起重要作用。JAK2的结构模型提示V617至E621残基形成一个环，连结假激酶区域N端突起的两条β链，C618接触活化环。V617、C618和其它一些局部残基可抑制激酶活化环从非活化构象向活化构象移动（即，V617区域在负性调节JAK2信号传导时发挥直接作用）。大型的芳香氨基酸苯丙氨酸替代缬氨酸，很可能破坏这种负性调节，这也可以从分子基础上解释为什么PV患者的红系祖细胞在体外培养能自发性形成集落，以及骨髓增殖性疾病患者的红系祖细胞和髓系祖细胞对几种不同的生长因子特别敏感,但是对于JAK2V617F突变阴性患者的发病分子基础则有待于进一步研究。

三、 病理

PV病变主要累及骨髓、脾、肝。骨髓内红髓明显增多，而脂肪组织相对较少。骨髓结构仍基本正常，红系增生极为明显，粒及巨核系常同时增生，也可其中之一系增生，部分患者仅红系单独增生。幼红细胞在静脉窦旁呈岛状增生，各阶段粒细胞在小梁旁及血管周围弥漫性增生，巨核细胞在小梁间区增生。骨髓增生的细胞呈高度异型性，血窦扩张显著。骨髓储铁细胞及铁颗粒明显减少，约80%的患者铁染色阴性。病程后期，成纤维细胞及血管明显增生，同时出现大红细胞岛，伴不成熟粒细胞和异型巨核细胞。网状纤维染色示网状纤维高度增生，预示将转化或伴有骨髓纤维化。

根据骨髓病理检查，将PV分为三期：红细胞增生期(此期骨髓造血功能活跃，红系细胞过度增生并伴有白细胞和血小板增多)；稳定期(此期全血细胞维持在正常范围，这种变化并非由于病变的骨髓造血功能转变正常，而是骨髓被异常增生的纤维组织所替代，而骨髓造血功能较前减低的结果)；骨髓衰竭期(此期骨髓纤维组织增生加剧，使髓内造血组织减少并产生髓外造血)。

早期肿大的脾其脾窦显著扩张、充血，红系细胞增多，伴少量幼稚红细胞。晚期可出现三系造血细胞，类似髓样化生。肿大的肝脏其肝窦也扩张，同时伴有髓样化生。上述肝、脾在病理改变也是导致门静脉高压及频发上消化道出血的病理基础。如较大血管内有血栓形成时，相应脏器可见梗塞灶。其它器官通常无明显病理变化。

四、 临床表现

起病隐匿，通常在血常规检查时偶然发现，有的患者出现并发症如血栓形成或出血后才被确诊。

1、神经症状 包括头痛、头晕、四肢胀痛和麻木、感觉障碍、视力下降、耳鸣OEMS综合症。严重时有意识障碍，甚至痴呆。上述症状和血粘度升高、血小板增多及腔隙性脑梗塞有关。

2、多血症状 表现为结膜充血、面红、唇紫、舌暗红及血管怒张等。是由于红细胞过多、血粘滞度高、血流缓慢和组织缺氧，导致微循环及全身血管充血与扩张。

3、出血 常见有牙龈出血、鼻出血，也可出现皮肤淤斑及胃肠道出血，少数患者并发脑出血。出血的原因大致有：血管过度扩张及血液淤滞导致血管内皮损伤、血小板功能异常、不适当使用非甾体镇痛药物导致血小板功能受损

4、脾大 通常为轻至中度肿大，晚期伴有骨髓纤维化时脾大可达盆腔。

5、血栓形成 为最常见的并发症，约在1/3的患者中发生，以脑血栓形成最常见，其次为心脏冠状动脉、下肢深静脉及脾受累少数可出现四肢动脉血栓形成。文献报道PV是肝静脉血栓形成（Budd-Chiar综合症）的重要原因之一，约占10%。血小板明显增多时，还可并发红斑性肢痛症，严重时发生肢端紫绀，甚至坏疽。

6、皮肤瘙痒 国外报道皮肤瘙痒是PV的重要临床症状，皮肤痛痒发生率高达65.3%，作者观察了38例PV患者有14例出现皮肤瘙痒症状，且JAK2V617F突变阳性的PV与JAK2V61 7F突变阴性的PV之间无明显差异。皮肤瘙痒症状可以在PV诊断之前发生，也可以PV确诊以后发生。PV相关的皮肤瘙痒常被描述为在皮肤与水接触后出现的全身皮肤瘙痒、麻木、烧灼样或针刺样感觉，常被归为水性瘙痒（aquagenic pruritus，AP）除了皮肤与水接触后可以诱发瘙痒外，气温突然变化、烤火、锻炼后出汗、饮酒或使用热被褥均能诱发。其原因是由于肥大细胞在真皮层广浸润有关，也有作者认为PV相关的AP与缺铁和生物胺有关。有报道JAK2V617F突变阳性纯合子的PV患者皮肤瘙痒症发生率高达69%。

7、其它 部分患者可并发Sweet综合症。PV患者由于骨髓细胞呈高代谢状态，核蛋白分解加速而致高尿酸血症，故临床痛风发作常见。

五、实验室检查

1、血常规

外周血三系细胞增加，血色深而稠，血相对密度为1.075~1.080。红细胞≥6~10×109/L,血红蛋白≥180~240g/L,血细胞比容0.55~0.80，网织红细胞计数正常或稍高，可见红细胞大小不等，多染性及有核红细胞，晚期可见到异形红细胞及大量的泪滴形红细胞，提示并发骨髓纤维化。红细胞寿命早期正常，以后缩短，少数患者HbF可增高。2/3患者白细胞数增高，大多数为12~15×109/L，少数超过50×109/L，并有核左移及少数中、晚幼粒细胞出现。中性粒细胞NAP积分增高者占70%，粒细胞化学发光对某些拮抗剂如白细胞三烯的反应显示为选择性抑制异常。半数患者血小板计数在450~800×109/L，可见大型、巨型血小板，血小板对肾上腺素诱导的聚集反应异常，甚至缺如，血栓烷A2的产生和代谢分泌均增加，但对血小板活化因子刺激后的结合力减弱，血小板受体的表达减弱。

2、骨髓象

骨髓呈增生活跃或明显活跃，以红系增生为主，常同时伴有粒及巨核细胞系增生。各系的各期细胞比例正常。铁染色示细胞内、外铁均减少，甚至消失。骨髓活检显示前述病理改变，有助于诊断。

3、红细胞容量

用核素51Cr标记法测定红细胞容量，PV患者均明显升高。该项检查是确诊红细胞增多的重要指标，重复性高。并发门静脉高压时，因血浆容量增加，可造成RBC、Hb及HCT正常的假象，缺铁时也可发生类似现象。此时检查红细胞容量则可确诊。

4、染色体

骨髓染色体核型分析约25~35%患者有各种获得性异常，其中以8号、9号染色体三体最常见，其它有20q-、11q-及13q-。经化疗、放疗，或病情进展后可出现5q-、7q-等异常。诊断时即有细胞遗传学异常者，预后差。

5、分子生物学

几乎所有PV患者骨髓幼红细胞内抗凋亡因子如Bcl-XL（B-cell leukemia-XL）表达增高,STAT3或STAT5过度活化。近几年研究表明，95%以PV患者存在着JAK2V617F突变。

6、其它

血流变学检查，显示血粘度明显升高，血沉减慢。各项凝血及纤溶指标大多正常，但有报告抗凝血酶、蛋白C、蛋白S降低，及存在蛋白C抵抗，提示抗凝活性下降。约40%患者由于从粒细胞中释放增多，血清维生素B12显著升高。叶酸及铁蛋白常减少。血尿酸、LDH升高。血气分析示血氧饱和度正常。血清EPO水平降低。体外骨髓干细胞培养，BFU-E生长常无需EPO存在。超声心动图检查显示77%的PV患者有主动脉瓣或二尖瓣病变如瓣膜变厚、赘生物，此为血栓栓塞性并发症的病理基础之一。

六、 诊断

2002WHO诊断标准：

A标准：

1、红细胞数目较正常平均值增高25%，或男性血红蛋白＞18.5g/L,或女性＞16.5g/L 。

2、无继发性红细胞增多的原因，包括：

ⅰ、缺氧（动脉动氧分压≤92%；

ⅱ、高氧结合力的血红蛋白；

ⅲ、截短的促红细胞生成素受体；

ⅳ、由于肿瘤所产生的过量的促红细胞生成素。

3、脾脏肿大

4、在骨髓细胞中除外Ph染色体或BCR-ABL融合基因以外的克隆性遗传学异常

5、内源性红系集落形成

B标准：

1、 血小板＞400×109/L

2、 白细胞＞12×109/L

3、 骨髓活检示全骨髓增生活跃，以红系和巨核系增生更为显著

4、 血清促红细胞生成素浓度低

符合上述A标准的第1、2条，或者A标准的其它任何一条加上2个B标准即可以诊断。

国内诊断标准：⑴临床：A、多血质表现；B、脾肿大；C、高血压，或病程中有过血栓形成。⑵实验室：A、血红蛋白≥180g/L(男)或≥170g/L（女），红细胞数≥6.5 ×1012/L（男）或≥6×1012/L（女）；B、红细胞容量＞39ml/kg（男）或＞27ml/kg（女）；C、血细胞比容≥0.54（男）或≥0.5（女）；D、无感染及其它原因白细胞多次＞11×109/L；E、血小板多次＞300×109/L；F、外周血中性粒细胞碱性磷酸酶染色积分＞100；G、骨髓增生明显活跃或增生活跃，粒、红、巨核细胞三系均增生，尤以红系为。⑶能除外继发性或相对性红细胞增多症。具有上述⑴类任何2项，加⑵类中A、B二项，再加⑶类可诊断为PV。如无检查红细胞容量条件时，⑵类中A及有C至G中任何4项，再加⑶类也可诊断。

近年来由于JAK2V617F突变的发现，目前国外出现了分子诊断标准，首先作Bcr/abl检测确认为Ph阴性的慢性骨髓增殖性疾病，然后作JAK2V617F检测将PV分为JAK2V617F突变阳性和JAK2V617F突变阴性二大类，其诊断标准如下：

JAK2阳性的真性红细胞增多症（需要以下二条）

A1：红细胞压积增高（男性＞52%，女性＞48%），或者红细胞计数增加（＞正常25%）;

A2：有ＪＡＫ２突变；

JAK2阴性真性红细胞增多症（符合A1、A2、A3或者任何一个A标准加上二个B标准可以认断）

A1：红细胞增加（大于正常25%）或者红细胞压积在男性≥60%，女性＞56%；

A2：无JAK2突变依据；

A3：无继发性红细胞增多的因素（动脉氧饱和度正常，血清Epo在正常水平）；

A4：可触及的脾脏肿大；
A5：在造血细胞上有获得性细胞遗传学的异常（除外BCR-ABL）;

B1: 血小板增多（＞450×109/L）；

B2：中性粒细胞增多（中性粒细胞＞10×109/L，在吸烟者＞12.5×109/L）;

B3: 在放学线上有脾脏肿大；

B4：有内源性红系集落形成或者血清Epo浓度较低。

七、 鉴别诊断

PV必须和继发性及相对性红细胞增多症鉴别。继发性红细胞增多症是由于长期慢性缺氧致EPO升高，刺激骨髓红系过度反应所致。常见于右至左分流的先天性心脏病、慢性阻塞性肺病、氧亲合国过高或携氧能力减低的异常血红蛋白病。此外，肾积水、肾囊肿、肾肿瘤因压迫肾组织，使局部血流减少而刺激EPO产生过多，致红细胞生成增多。

相对性红细胞增多症又称良性或假性红细胞增多症，是由于血浆容量减少所引起，并非真正的红细胞增多。部分患者红细胞增多为暂时性，如持续呕吐、严重腹泻、大量出汗、大面积烧伤等造成脱水或组织液减少。此时外周红细胞呈一过性增多，后随原发病控制而很快恢复正常，另有少数患者和吸烟、焦虑、肥胖等有，去 除诱因右恢复正常。但其中少数患者也可并发血栓性并发症，少数可发展为PV。

八、 治疗

除了异基因造血干细胞移植的零星报道，目前尚无治疗可根除异常克隆。因此PV的治疗目的包括：抑制骨髓红系细胞异常丧生、降低血容量、减少血粘度、消除红细胞增多所致的各种症状和体征、减少血栓栓塞及出血性并发症、提高生活质量并延长生存期。低危血栓形成患者（小于60岁、无血栓病史）可能不需要额外治疗。对高危血栓（超过60岁或有血栓史）或对静脉放血要求很高的患者，根据年龄给予骨髓抑制性治疗，70岁以上的年老患者可给予32P或白消安；年轻患者可以选择羟基脲。

（一）静脉放血

使血细胞比容保持在安全水平（小于0.45）为基本的、安全有效的治疗方法，可以减少血栓形成和出血的危险性。一般每次放血300~500ml，间隔1~3日，至乱转细胞比容达到正常范围。老年人及有心血管疾患者，每次放血200~300ml。此法简便、安全，能缓解与血容量及高粘滞度有关的症状，但不能改善肝脾肿大、皮肤瘙痒及痛风的症状，不能控制白细胞和血小板数量，仍可形成血栓，反复放血可引起缺铁，但禁用铁剂。为防止放血后血栓形成，放血后可静脉输注低分子右旋糖酐500ml。

由于PV患者血液粘稠，应用传统的采血袋放血常难以达到放血治疗的要求，近年来，由于全自动血细胞分离机在临床上广泛应用，应用血细胞分离机对PV患者进行治疗性红细胞分离单采术，可快速、有选择性、有效地减少患者血循环中病理细胞含量，迅速缓解高粘滞血症。单采1~2次右获明显效果，不良反应为大量抗凝剂进入体可造成低乱转症。

（二）放射性核素32P

32P为放射性核素，能释放β射线进行选择性内照射，抑制核分裂，达到抑制骨髓造血的目的。由于异常克隆细胞的代谢旺盛，对射线敏感，摄取32P较正常细胞多。适用于症状明显、羟基脲治疗无效者，不愿意定期服药者，发病年龄在70以或有出血和血栓形成者，放血后可用32P巩固。如白细胞和血小板数正常，而症状明显时，应慎用。白细胞及血小板数低于正常、严重肝肾疾病、脑出血急性期、活动性肺结核、妊娠及哺乳期均为禁忌。

常用的是磷酸氢二钠，可溶于水，口服，静脉注射效果更好。其半衰期14.3min，用药30~60min后红细胞开始下降，可缓解几个月至3年。具体用法为74~148MGq/m2体表面积，静脉注射，总是不超过185MBq，如在3个月内不见效，可再给第二次剂量（37~148）MBq，一般病例不需要第二次用药。用药后先有自觉症状好转，1个月左右出现白细胞和血小板减少，红细胞和血红蛋白常于2~3个月才下降，脾脏于用药后1~3个月开始缩小。32P治疗的中位生存期为10~14.5年，PVSG报道静脉放血、32P与苯丁酸氮芥治疗PV后白血病发生率分别为7%、16%和20%。大部分病例在用32P后2~8年内发生。

（二）化学治疗

适用于⑴血小板计数高于800~1000×109/L；⑵脾脏显著肿大，并有脾梗死；⑶严重皮肤瘙痒；⑷老年人及有心肺疾病不宜放血治疗；⑸需大量放血才能控制病者。国外曾用苯丁酸氮芥、环磷酰胺与左旋苯丙氨酸氮芥（马法兰）等治疗，近年来用溴丙哌嗪及羟基脲治疗；国内用二溴甘露醇和高三尖杉酯碱等治疗也有一定效果。

⑴羟基脲 是一种骨髓抵制剂，它是通过抑制胸腺嘧啶脱氧核苷酸掺入DNA从而抑制DNA合成。其骨髓抑制时间短，停药后数天后白细胞就能回升，与放血联合治疗时，血栓并发症降低。用法：15~20mg/kg.d，或1.0~2.0g，每日2次，但需要每周查血常规，根据红细胞、血红蛋白及白细胞数增减，用药后血常规示红细胞、白细胞下降，脾脏缩小，但需用小剂量（0.5~1.0g/d）维持。目前已文献报道应用羟基脲可明显减少JAK2V617F突变等位基因的负荷量，其促白血病作用较其他烷化剂低。

⑵白消安 能抑制DNA合成，阻碍细胞分裂，抑制骨髓造血。2~6mg/d，分次口服，自开始治疗1~2个月，大多数病例临床症状消失，肝脾缩小，血常规恢复正常，全血容量和红细胞容量下降，可缓解1年左右。此药对白细胞与血小板增多者，特别是血小板明显增多者更好。但用药量过大可引起严重骨髓抑制，长期白细胞与血小板减少，此外可有皮肤色素沉着等不良反应。

⑶苯丁酸氮芥 4~6mg/d，分次口服，大部分病例有效，不良反应少，仅个别病例有寻麻疹与秃发。由于其致白血病的发生率高，故目前已不用。

⑷环磷酰胺和马法兰 属烷化剂，用药后中位缓解可达5~6个月，因与苯丁酸氮芥一样有致白血病作用，现已少用。

⑸溴丙哌嗪 为哌嗪类药物，国外已用于治疗本病，75mg/d，分3次口服，用药2~3个月有90~95%病例可获完全缓解，以后要维持治疗，25mg/d。主要不良反应为胃肠道反应，但也有使白细胞和血小板减少等。其诱发白血病风险相对较高，治疗5年、7年和14年的风险分别为6%、9%和27%。

⑹高三杉酯碱 属细胞非特异性抗肿瘤药物，抑制肿瘤细胞的DNA与蛋白质合成。一般2~4mg加入500ml液体中每日静脉滴注，10~14天为1疗程。高三杉酯碱治疗虽有效但易复发，重复使用仍有效，不良反应有心肌损害、胃肠道反应、白细胞和血小板减少等。

（三）靶向治疗

⑴干扰素 1988年R.Silver首先应用干扰素来治疗PV，能抑制过度增生的红细胞和血小板，改善皮肤瘙痒和脾脏肿大症状。2008年M.D.Anderson研究小组报道了聚乙二醇干扰素α2a可使14%JAK2V617F突变阳性的等位基因转阴。用法300万U~600万U皮下注射，每周3次。

⑵JAK2V617F抑制剂 目前国外正在进行JAK2V617F抑制的临床试验，其中二个在Ⅰ、Ⅱ期临床试验中明显有效的药物有INCB018424和CEP701，INCB018424可使94%的PV患者达到缓解和部分缓解，对于羟基脲治疗无效的PV患者的疗效目前正在临床试验中。

（四）其它治疗

低剂量的阿斯匹林（50mg/d）可使血栓素A2的产生80%以上，故推荐长期使用，尤其是适用于单独静脉放血治疗，以减少血栓栓塞并发症。

文献报道各种抗组胺药物对PV相关的皮肤瘙痒治疗有效率为66.6%，西米替丁治疗有效率为44%，干扰素治疗有效率为80%。

PV晚期合并骨髓纤维化（有人称贷之为PV的衰竭期），患者常有巨脾、贫血、白细胞、血小板减少，处理十分困难。脾区放疗已证实无效。脾切除至少可取得暂时的缓解。由于手术并发症多，死亡率高达25%，应谨慎进行，并充分作好术前准备。重度贫血者常需定期输血，也可使用雄激素。缺铁时补充铁剂因可在短期内迅速增加红细胞而加重病情，故应慎重补铁。

PV患者因并发外科疾病的手术包括拔牙，术后并发症高达47%，其中大多数为出血或血栓并发症，故主张术前先行放血及血细胞置换，待血象好转后再手术。

九、 病程及预后

本病发展缓慢，未经治疗者的中位生存期为1.5年，但经各种治疗后，中位生存期可达10~15年。病程长短与许多因素有关，如治疗方法、发病时的年龄、及有无并发症有关。不同的治疗方法其病程不同，苯丁酸氮芥治疗的中位生存期为8.9年，32P治疗者为11.8年，静脉放血治疗者为13.9年。发病年龄中，中年组较老年组病程长。白细胞与血小板数高者预后差。死亡原因以血栓为最多30~40%，其中心肌梗死占50%、脑卒中占31.5%、静脉血栓占18.5%。其它依次为急性白血病（19%）、肿瘤（5%）、出血（5%）。余下的病例死于晚期骨髓衰竭（包括骨髓纤维化），其中大多数因中性粒细胞缺乏，死于感染，另为血小板减少，死于内脏出血。

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