HER-2阳性早期乳腺癌靶向治疗进展

乳腺癌的治疗已经步入分子分型时代的个体化治疗阶段。分子标记物——人表皮生长因子受体2（HER-2）阳性乳腺癌具有高侵袭性的病理生物学特点，预后较差，其约占全部乳腺癌的20%～30%。多个临床研究证明抗HER-2靶向治疗可显著改善其预后，已成为HER-2阳性乳腺癌的标准治疗。

抗HER-2靶向治疗药物机制及进展

抗HER-2的靶向治疗药物通过在细胞内、外阻断HER-2信号转导通路发挥抗肿瘤作用，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1作用于HER-2细胞外区域，小分子酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼则作用于HER-2细胞内区域。此外，高质、安全、有效的生物类似物（biosimilar）产品的开发也为抗HER-2治疗的广泛应用提供了可能。

曲妥珠单抗是首个被用于临床、且被证实有效的抗HER-2细胞外区域的单克隆抗体，它的出现开创了HER-2阳性乳腺癌靶向治疗的里程碑。帕妥珠单抗作用于HER-2的另一个细胞外区域，不仅类似曲妥珠单抗抑制同二聚体形成，还能抑制异二聚体形成，表现出更强的抗肿瘤活性。T-DM1则把抗微管药物DM-1与曲妥珠单抗偶联，在抗HER-2同时，发挥组织特异的细胞毒作用。其已被证实在晚期乳腺癌中具有确切疗效。

小分子酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼则同时作用于细胞内的HER-2和EGFR双靶点，发挥抗肿瘤作用。近年，生物类似物领域也异常活跃，所谓生物类似物是指与参比产品在非活性成分上有轻微差异，但在安全性、纯度、效力等指标上已通过临床试验证明有足够相似性的生物制剂。其研发应以科学为基础，并建立在与原研生物制品进行充分的质量、非临床和恰当的临床可比性研究基础上。但不能视为与原研生物制品具有相同的性质。其适应证的外推应基于充分的科学依据，在临床研究和上市后阶段均进行免疫原性的相似性比较，对生物类似物进行严密上市后监测，并进行持续的获益与风险评估。

HER-2阳性早期乳腺癌辅助治疗策略

在辅助治疗中，曲妥珠单抗的治疗被认为是HER-2阳性早乳腺癌的标准方案。多个Ⅲ期临床研究证明曲妥珠单抗在HER-2阳性乳腺癌辅助靶向治疗中显著降低死亡和复发风险，美国的NCCN和《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范2013版》均规定HER-2阳性早期乳腺癌应接受持续1年的曲妥珠单抗的标准治疗。

NSABP B31和NCCTG N9831研究的联合分析比较了蒽环序贯紫杉类药物联合或不联合曲妥珠单抗的疗效，曲妥珠单抗组与对照组相比，中位随访2年即显示DFS获益，最终10年随访结果显示DFS和OS均显著获益，同时发布的Ⅲ期临床HERA研究的中期分析亦显示曲妥珠单抗组DFS获益，这些临床研究奠定了曲妥珠单抗在HER-2阳性早期乳腺癌辅助治疗中的基石地位。

NCCTG N9831研究还提示与紫杉类同时应用曲妥珠单抗比序贯应用DFS获益。为避免协同的心脏毒性作用，BCIRG006研究比较了AC序贯T或TH与TCH，结果显示化疗联合曲妥珠单抗显著改善5年DFS和OS，ACTH组生存稍优于TCH组，但ACTH组心脏毒性显著增加，显示心脏风险较高患者更适合应用包含曲妥珠单抗的非蒽环类的辅助治疗方案。HERA研究还提示2年的曲妥珠单抗治疗与一年治疗比疗效无差异，且心脏毒性增加；非劣效性研究PHARE试验证明1年的曲妥珠单抗治疗优于6个月的治疗，SHORT-HER及PERSEPHONE也获得类似结果，以上研究均提示1年标准曲妥珠单抗的应用是目前最佳的治疗时长。

2014年ASCO公布的ALTTO结果显示，HER-2阳性早期乳腺癌辅助治疗中，曲妥珠单抗联合或序贯拉帕替尼未带来DFS和OS获益，且不良反应增加。到目前为止，拉帕替尼尚无在HER-2阳性早期乳腺癌辅助治疗中应用的适应症，后续期待帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗的双靶向辅助研究结果的公布。

HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗策略

MD Anderson团队首先报告了小样本的新辅助靶向治疗结果，联合曲妥珠单抗的新辅助治疗方案显著提高pCR率约2.5倍，而高pCR一般预示着较好的生存获益。后续的Ⅲ期临床研究NOAH实验设计比较了HER-2阳性局部进展期和炎性乳腺癌新辅助化疗联合或不联合曲妥珠单抗的疗效，曲妥珠单抗组显著提高pCR率（22%提高至43%），EFS有显著获益，总生存有获益趋势。2011年德国的TECHNOⅡ期开放临床研究亦证明新辅助化疗联合曲妥珠单抗显著提高pCR率，且3年DFS和OS获益，但其生存获益结论尚待进一步证实。

为提高新辅助治疗疗效，有学者开始探索单独应用拉帕替尼或联合曲妥珠单抗的新辅助治疗。三期的多中心随机临床对照研究NeoALLTO结果显示化疗联合拉帕替尼和曲妥珠单抗组pCR率显著优于单药的曲妥珠单抗组或拉帕替尼组（51.3% vs 29.5% vs 24.7% ，P＜0.001）。但NSABP B-41研究则结论相反，结果显示化疗联合拉帕替尼和曲妥珠单抗组较单药组不能显著提高pCR率。目前的临床研究提示拉帕替尼联合曲妥珠单抗的新辅助治疗方案争议较大，尚需进一步探讨。

现在拉帕替尼虽尚未被美国食品药品监督管理局FDA批准用于新辅助治疗，但帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗的新辅助治疗方案却因近期两个II期临床研究的阳性结果而被快速批准。

多中心开放随机Ⅱ期临床研究NeoSphere试验显示多西他赛联合帕妥珠及曲妥珠单抗组pCR率显著优于多西他赛联合曲妥珠单抗组，且联合帕妥珠单抗不增加心脏毒性。另一个Ⅱ期临床研究TRYPHAENA试验亦显示类似的初步结果。此外，CLEOPATRA等临床研究中，帕妥珠单抗在转移复发乳腺癌中的联合应用结果亦为其应用于新辅助治疗提供有力的证据支持。

小结

在HER-2阳性早期乳腺癌的辅助治疗中，一年曲妥珠单抗联合化疗的方案是目前的标准治疗，规范的抗HER-2治疗可以显著改善患者的DFS和OS。在HER-2阳性局部进展期乳腺癌的新辅助治疗中，不论是单靶向的曲妥珠单抗联合化疗的方案，还是两个靶向药物（拉帕替尼或帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗）联合化疗的方案均获得pCR率显著提高的结果。两个靶向药物的联合，特别是曲妥珠、帕妥珠单抗联合化疗的新辅助方案似乎结果更佳，但新辅助靶向治疗是否带来生存获益尚有待于探讨。现阶段的新辅助靶向治疗至少在提高有效率的基础上提高了手术切除率和保乳手术率。相信随着大规模临床研究结果的公布，新辅助靶向治疗会给HER-2阳性局部进展期乳腺癌患者带来新的希望。