普萘洛尔（心得安）:婴幼儿血管瘤的最”微创“治疗

婴幼儿血管瘤是一种常见于儿童的良性肿瘤，其发病率为2.5%-12%^[1]。婴幼儿血管瘤好发于头颈部^[2]，有一个自然消退的病程，因此有些患者通过随访而无需任何治疗。但对一些病灶较大、影响容貌或功能的血管瘤，在其病灶早期增生阶段^[3]须给予必要的干预，以缓解当时的症状，并有利于将来的外貌恢复。临床上干预血管瘤的方式有多种，包括口服或注射途径的系统药物治疗（激素、长春新碱、干扰素-α、普萘洛尔），局部注射治疗（激素、平阳霉素等抗细胞增殖药物等），外用药物（咪喹莫特），激光，同位素，冷冻治疗，手术治疗等。2008年Bordeaux儿童医院^[4]第一次报道了口服普萘洛尔治疗血管瘤的11例患者，这是一个极其偶然并意义重大的发现，至今，它已被英美等国家逐渐接受，并因其良好的效果、较少的不良反应和简便易行性，正逐渐成为治疗婴幼儿血管瘤的一线治疗药物。

二、普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的相关机制研究

普萘洛尔作为一种非选择性β受体阻滞剂，在临床上治疗高血压，肥厚性心肌病、心律失常等疾病已有数十年，其安全性得到权威机构认可，而治疗血管瘤的历史只有两年余，其治疗血管瘤的机制也尚未明确。有文献报道了一些可能相关的机制猜想和实验证据：Dunn A等人^[5]认为普萘洛尔可以通过调控基因来抑制内皮细胞血管的生成；Sidbury R^[6]、Denoylle F^[7]和Sommers Smith SK^[8]等人提出普萘洛尔可能通过促进内皮细胞的凋亡来抑制病灶生长；D Angelo G^[9]则将普萘洛尔的功效归因于Raf/MAPK途径的下调。也有观点认为普萘洛尔通过肾素－血管紧张素－醛固酮系统起作用^[10]，这些假说都需进一步的实验依据来证明。

三、口服普萘洛尔与激素疗效对照的初步研究

Powell J^[11]等人在2010年的ISSVA会议上报道了口服普萘洛尔和口服强的松的疗效对比，并证实口服普萘洛尔的疗效更优。他们完成了12对血管瘤患者的配对研究，其血管瘤类型、部位、大小、开始治疗的年龄基本相同，分别接受强的松和普萘洛尔的治疗，最后结果显示，普萘洛尔治疗组的疗效（1个月后、6个月后）比强的松治疗组的疗效明显要好。结果与我们临床研究中的发现相符。

四、普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的适应症

目前国际上尚无公认的血管瘤普萘洛尔治疗的适应症可供引用，根据多篇文献报道和我们两年治疗260余例患儿的临床经验，总结如下：

1.由于血管瘤压迫或占位有症状体征者，包括就诊时尚未明显表现，但可预测是处于早期增生阶段的病灶，日后可能影响患儿功能及容貌者；

2.重要部位或器官累及者，如声门下或气管血管瘤伴气喘、呼吸困难者；眼周血管瘤合并斜视、近视、弱视、眼球突出等；腮腺区巨大血管瘤预计消退后可遗留腮腺区脂肪纤维组织者（整形手术可能损伤面神经）；鼻部、唇部、关节、会阴部部位的血管瘤等；

3. 全身多发性血管瘤；

4. 巨大节段性血管瘤；

5. PHACE综合症；

然而，对于一些病灶较小，增长较慢甚至停滞，预计对外貌和功能无甚影响者，可不考虑口服药物治疗，建议观察，等待血管瘤自然消退，尤其对急于治疗的家长，需仔细解释，以免过度治疗，反而对患儿造成不良后果。

五、普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的使用方法

Siegfried E^[12]和Lawley L^[13]提出了国际上目前较为认可的“阶梯治疗方案”，即初次使用普萘洛尔治疗的患儿,入院48小时监测血压、心率、血糖等，使用前完善必要检查（心电图，心彩超，儿童心内科会诊等，排除心脏病变，气道高敏感疾病和其他肺部疾病），初始剂量为0.17mg/kg/8h（即0.5mg/kg/d tid），逐渐将药量加到最大剂量0.67mg/kg/8h（即2.0mg/kg/d tid）。没有条件入院监测的门诊病人，初始剂量也为0.17mg/kg/8h（即0.5mg/kg/d tid），服药1小时后检查生命体征和血糖水平，若是无甚异常，可以每3天加量一倍，直至0.67mg/kg/8h。大部分患儿都对这种治疗方案可以耐受并取得较好的疗效。

在中国，一般最大剂量报道有1-1.5mg/kg/d^[14]和2mg/kg/d（作者使用剂量）。Lawley L曾报道的普萘洛尔使用于儿童的最大剂量为5mg/kg/d^[13]，这个剂量是用于治疗心律失常的；也有文献报道一个患儿由于服药错误，服用4mg/kg/d的普萘洛尔共2周^[15]。以上2例均未见明显不良反应，这也在一定程度上证实了普萘洛尔对于儿童的安全性和可靠性。

在普萘洛尔开始治疗时机和持续使用时间方面还存在很大分歧。文献报道的病例大多是在血管瘤的增生早期加以干预，此时通常是病灶增长最快，最易引起临床症状的时期。也有少数病例是在1岁以后才进行干预的。普萘洛尔治疗血管瘤的持续使用时间通常较长，但未能形成规范，有的到18月龄才停药，有的到1岁，也有的视临床症状改善情况而定。而报道的停药后复发的病例通常是在1岁以前停药的。大部分作者建议在2周内逐渐停药，以免引起反跳。

在我们医院常用的最大剂量是2mg/kg/d，每天早晚各一次，首次服药从1mg/kg/d开始，在三天内逐渐加量至常规使用剂量，维持时间一般到患儿1岁以后或是病灶完全缓解。服药前完善一系列检查（血常规、血糖、肝肾功能、心肌酶、心电图、心彩超、必要时MRI检查），排除哮喘和心脏方面的疾病。服药过程中应反复强调，注意观察患儿的呼吸情况，心率变化，饮食，睡眠，大小便等。

六、普萘洛尔的禁忌症和不良反应

普萘洛尔作为一种已使用几十年的传统药物，其说明书上的禁忌症包括心脏病变（传导阻滞），气道敏感性疾病，通气困难或其他肺部疾病。若是患儿合并以上疾病，就建议不要口服普萘洛尔，而改用传统激素药物或是其他治疗措施，更为安全。

Love and Sikka^[16]在一篇2003年的综述上提到“在6岁以下的儿童中使用普萘洛尔，从未观察到有1例是与普萘洛尔相关的死亡和严重不良反应”。普萘洛尔一向被认为是一种安全性较高的药物，在临床使用上较为普遍。从我们使用普萘洛尔治疗的260余例病例随访看，也未曾报道任何一例与普萘洛尔相关的严重不良反应和死亡病例。这都预示着普萘洛尔作为一种治疗血管瘤的“新药”的安全性和可靠性。

到目前为止，尚未有关于儿童服用普萘洛尔致死或严重不良反应的报道。多篇文献说明普萘洛尔的不良反应一般较轻，因不良反应而停药的病例较少。停药后病灶再次增大是普萘洛尔治疗中比较常见的一个问题，有观点认为可能与剂量和治疗持续时间不足相关。Phillips R^[17]的160例病例中，有接近40%的患儿在停药后复发，这个比例是令人吃惊的。Phillips平均普萘洛尔使用时间为7个月（4周-18个月），这也是比较公认的时限，作者并没有详细阐述这40%的患者的药物使用时间，猜测可能大部分复发的患者的治疗时间都较短。另外，Phillip使用的普萘洛尔的维持剂量为1mg/kg/d，这与国际上欧美患者常用的2mg/kg/d不同，说明这种高复发率也可能是与剂量相关的。已报道的普萘洛尔治疗血管瘤过程中发生的不良反应包括血压降低^[18]，暂时性呼吸窘迫^[18]，病灶复发^{[15][18][19][20]}，心率减慢^[20]，高血钾^[21]，低血糖^[13][22]，恶心呕吐^[15]，嗜睡^[13]，转氨酶升高^[13]，易激惹^[18]，四肢冰冷^[18]夜惊，皮疹，腹泻（本院随访患者）等，大部分对症支持治疗或是自行可缓解。

7 普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的疗效和预后

普萘洛尔在2008年开始应用于治疗婴幼儿血管瘤，至今国际上已经受到普遍的认可，大多人认为普萘洛尔的疗效优于传统的激素药物，起效较快，甚至用药第一天就可能看到病灶颜色变浅（可能与血管收缩有关），大部分在三月内疗效明显，不只是抑制血管瘤在快速增生期的生长，甚至能够使病灶明显缩小，这是激素治疗所不能企及的。然而，1岁内停药后病灶再次生长的病例也不少见。总的来说，普萘洛尔对婴幼儿血管瘤的疗效还是十分理想：在本院就诊的一部分严重影响外观的病例，治疗后容貌基本恢复正常；一些严重的声门下血管瘤，引起气道阻塞，导致气喘、呼吸困难，甚至需要气管插管或切开的病例，也可在短期内实现病灶缩小，症状缓解^[7]；还有一些眼周的血管瘤，可能导致眼球发育障碍，可通过普萘洛尔的治疗恢复正常。总而言之，结合欧美国家的报道和我们医院诊治260余例血管瘤患儿的经验，普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的预后较好，满意度高，不良反应少见。

8 总结

目前国内外正在进行的几项关于普萘洛尔治疗血管瘤的前瞻性随机双盲对照试验，将对普萘洛尔治疗血管瘤的剂量、时间、不良反应、疗效的研究有进一步的推进。现阶段来说，普萘洛尔治疗作为一种治疗婴幼儿血管瘤的疗法，在其短短的两年治疗实践中，业已证实其革命性的意义及其美好的前景，不仅对过去临床上比较棘手的严重血管瘤，包括各种其他类型的血管瘤的治疗，带来了较完美的解决之道，并可能取代其他多种治疗血管瘤的方法，为未来指明了充满希望的方向。