慢性中性粒细胞白血病

慢性中性粒细胞白血病

首都医科大学附属北京世纪坛医院血液科

吴学宾

慢性中性粒细胞白血病（CNL）是一种非常罕见的骨髓增殖性肿瘤（MPN）疾病，目前对其尚缺乏足够的统一的认识，也缺乏切实有效地治疗措施，因此，其预后并不乐观。现将近年来对本病的新的研究进展简述如下，以供读者参考。

1、CNL的流行病学

本病非常罕见，1920年由Tuohy E首次报道，此后一直对本病存在争议，直至2001年WHO确认诊断分型，将其归入骨髓增殖性疾病（肿瘤）。此间共报道150例患者。2008年WHO重新修订了本病的诊断分型标准，按此新修订的标准判断，此间实际诊断的CNL仅约40余例^【1、2】，表明本病非常罕见，因而缺乏系统的大宗流行病学研究。从病例报告分析，本病老年人发病率高，中位发病年龄约为66.5岁（15-86岁），男性略多于女性（约为1:0.7），本病预后不良，生存期短，中位生存期仅23.5个月（1-106个月），向急性髓系白血病转化的中位时间是21个月（3-94个月），最常见的死亡原因是颅内出血、疾病进展/原始细胞转化以及化疗或移植相关的毒副作用^{【1、3、4】}。我国2007年第三版《血液病诊断及疗效标准》未将本病列入其中，也说明学界对本病认识的不统一性。

2、CNL的诊断标准

2008年WHO提出了CNL的诊断标准：①外周血白细胞≥25X10⁹/L，中性分叶核和杆状核细胞>80%，幼稚细胞（包括早幼粒、中幼粒和晚幼粒）<10%< span="">，原始粒细胞<1%< span="">；②骨髓穿刺活检细胞数显著增生，中性粒细胞数量和百分数增高，骨髓有核细胞计数原始粒细胞<5%< span="">，成熟中性粒细胞形态正常，中性粒细胞无病态造血，无单核细胞、嗜酸嗜碱细胞增多；巨核细胞正常或左移，可有小的低分叶巨核细胞；网状纤维组织无显著增生；③肝脾肿大；④无生理性中性粒细胞增多的原因，如果存在，需经细胞遗传学或分子生物学证明有髓系细胞克隆；无感染或炎症过程；无潜在的肿瘤；⑤无Ph染色体或BCR/ABL1融合基因；⑥无PDGFRA, PDGFRB, 或FGFR1等基因重组；⑦无真性红细胞增多症、特发性血小板增多症和原发性骨素纤维化；⑧无MDS、MPN和/或MDS/MPN的证据，无粒细胞发育异常，其他髓系细胞无MDS改变，单核细胞<1x10^9/L【2、,5。所列标准中，除标准①②③外，基本上都是排除性标准，骨髓穿刺活检也非金标准。有关本病的鉴别诊断，最主要的是要和aCML和CMML相鉴别^【1】。

3、CNL的细胞遗传学检查

大部分CNL患者的细胞遗传学检查是正常的。Elliott等^【1、6】的研究中，约23%的患者有细胞遗传学的异常。常见的细胞遗传学改变包括del(20q)，+21，+8,+9,del(11q)和del(12p)等^{【2、6、7、8、9】}。这些细胞遗传学的异常对确定诊断无特异性。

4、CNL的分子生物学

WHO在既往分子生物学的检查中对于CNL的诊断主要是除外其他的恶性血液肿瘤性疾病^【5、10】，如CML（BCR/ABL1）、与嗜酸细胞增多和其他异常的髓系和淋巴系统肿瘤的基因改变(PDGFRA、PDGFRB或FGFR1)均为阴性。然而，近年来在分子生物学方面研究的进展，却对于诊断CNL提供了极具价值的手段。

4.1、JAK2V617F突变 JAK酪氨酸激酶在细胞因子介导的造血细胞信号通道中发挥着极为重要的作用，促红细胞生成素、促血小板生成素以及缺乏磷酸化活性的克隆刺激因子3（CSF3）的细胞因子受体通过与其配体结合诱导JAKs的磷酸化，并进一步下调如STAT通道的转录过程^【11】。体细胞的JAK2V617F突变是经典的BCR/ABL1突变阴性的MPN最普遍的突变，PV为95%，ET为55%，PMF为65%，非经典的MPN不足20%，CMML为8%，MDS和AML罕见^{【2、12、13、14】}。在CNL患者中，JAK2V617F的突变约为5%~20%^{【4、15, 16】},且特异性也较差^【17】，这些研究结果表明，JAK2V617F突变对于诊断CNL的价值非常有限。