转自丁香园：沙利度胺的前世今生

沙利度胺的临床新用途
沙利度胺(反应停Thalidomide)
•化学结构：谷氨酸衍生物，在生理ph条件下有二种旋光异构体——R（右旋）和S（左旋）
•R构型——有镇静作用
•S构型——致畸有关
药代动力学
1.健康人口服200mg以后血浆峰浓度0.8~1.4ug/ml。 2.平均达峰浓度为4.4小时
3.吸收半衰期为1.7小时左右。 4.排除半衰期为4---28,平均8.7小时左右
历史回顾
■1954年首先在前联邦德国合成。1956年在德国上市，被广泛使用为镇静剂及预防妊娠性呕吐
■1960年欧洲的医生们开始发现，本地区畸形婴儿的出生率明显上升。
■1961年全世界市场召回及禁止上市，当时全世界约有15000名左右婴儿已经受害
■1963年正式退市。导致新药的试验的法规诞生！
■1965年意外地发现反应停可以有效地减轻麻风性皮肤结节红斑的患者的皮肤症状。
■1991年发现它有抑制肿瘤坏死因子(TNF-α)作用¡a-----------抗炎作用
■1994年发现它有抗血管新生作用¡a¡a--------------------------抗肿瘤作用
沙利度胺的药理作用
1．抗血管新生作用：用于抗肿瘤、血液系统疾病的治疗
2．免疫调节作用(抗炎作用)：用于风湿免疫性疾病、皮肤疾病的治疗
3．中枢神经抑制作用(镇静作用)：催眠、镇痛、止吐，抗焦虑、抗焦躁不安。
治疗肿瘤主要的手段：
1．局部治疗：手术、放疗 2．全身治疗：化疗、免疫治疗、分子靶向治疗(EGFR/VEGF)
抑制肿瘤血管形成已经成为肿瘤治疗的一个新途径：
抗肿瘤血管生成药物的机制
直接抗肿瘤血管生成药物特点：
1．毒性低 2．肿瘤内血管不成熟，对药物敏感 3．放大效应
4．内皮细胞遗传性状稳定,耐药机会少 5．与放疗和化疗具有协同作用
沙利度胺用于抗肿瘤的治疗：
神经胶质瘤 肾细胞癌 肠癌 肝癌 肺癌 恶性黑色素瘤 前列腺癌 乳腺癌 淋巴瘤
肿瘤和AIDS相关的恶病质的临终治疗
肾细胞癌：肾癌对化疗、放疗不敏感，一些临床试验证明沙利度胺对肾癌有一定效果。
转移性结肠癌
沙利度胺与依立替康和5-FU合用有一定效果，还减轻了后者最常见的胃肠道不良反应
肝细胞癌
肝癌是富血管癌，国外报道沙利度胺(抑制内皮细胞增生和迁移)多用于治疗进展期的患者。
前列腺癌
Figg等随机对照试验，单用泰素帝和泰素帝联合沙利度胺治疗此类患者的疗效，结果PSA下降达50%者，单用组为35%，联合组53%。两组间有显著的统计学差异。
恶性黑色素瘤
Hwu等联合应用沙利度胺和TMZ，38例病人中有10例达部分缓解(PR)，另4例为微效。
用法用量：
剂量从100mg/d开始到病人最大承受为好，据临床观察100mg/d---500md/d

沙利度胺用于血液肿瘤的治疗：
多发性骨髓瘤 骨髓异常增生综合征 骨髓纤维化 白血病（难治复发） 急性髓样白血病 慢性粒细胞白血病 浆细胞白血病 巨球蛋白血症 淋巴瘤（难治复发） 淀粉样变性病 慢性移植物抗宿主疾病
沙利度胺用于治疗血液系统疾病的合理性
血液系统肿瘤：存在血管增生
前期资料：MM、CML、AML、MDS、骨纤、淋巴瘤等疾病有一定疗效
thalidomide ：Thalomid，Celgene May 26 2006 ，FDA Multiple myeloma
1。沙利度胺单药治疗晚期多发性骨髓瘤(MM)
1999年Singhal等人首次证明了沙利度胺对传统或高剂量化疗耐药的MM有效。
2．沙利度胺与地塞米松及化疗联合治疗晚期多发性骨髓瘤(MM)
多项研究已证实沙利度胺与地塞米松有协同作用，两者联用有效率超过41%。
3．初治多发性骨髓瘤的应用
报道了沙利度胺和地塞米松联用于初治晚期MM患者207例，4个月后，缓解率63%
四.提高剂量的化疗、造血干细胞移植后的巩固维持治疗
剂量：
常规50mg起步，每周增加50mg，直到200-300mg/天，也有小剂量治疗100-200mg/天，都取得相同疗效.。临床治疗剂量个体化，2006ASCO年会发表IFM01-02研究的最终分析结果：可以使用100mg/天治疗复发/难治性多发性骨髓瘤。
小结：
沙利度胺在MM特别是难治性或复发性MM方面的临床疗效是确切的，副作用相对于大剂量化疗、骨髓移植小，且使用方便、费用小，无严重的毒副作用。
可以单药使用，更常见====联合用药 可以用于初治患者，更可用于===复发、难治患者
可用于诱导缓解，更重要的是用于=====减少复发、维持缓解、巩固疗效
骨髓增生异常综合征(MDS)
单药治疗MDS的几个临床实验中，分别取得了25%-62%的缓解率。实验表明反应停主要作用于红系，对其他两系也有一定作用。
骨髓纤维化
包括慢性特发性骨髓纤维化CIMF和继发性骨髓纤维化。研究纤维化与细胞因子关系，TNF-a抑制ECM合成并促进分解
复发难治性淋巴瘤
Hannea等联合美罗华16例复发难治性套细胞淋巴瘤，13例(81%)达到缓解，其中5例CR，中位无进展生存为20.6个月，达完全缓解

沙利度胺用于风湿免疫性疾病的治疗
系统性红斑狼疮(尤其对盘状或亚急性红斑狼疮） 类风湿关节炎 强直性脊柱炎 白塞氏病 复发性口腔溃疡 系统性血管炎 系统性硬化症 干燥综合征 成人Still‘s病 多发性皮肌炎/皮肌炎(DM) 结节红斑 脂膜炎
反应停可治疗的免疫相关病：移植物抗宿主病 (GvHD) AIDS相关的 Kaposi’s 肉瘤 炎性肠病（Crohn’s 病和溃疡性结肠炎）
抗炎作用：
(1)通过体内外实验，证明此药可稳定大鼠和人的肝脏溶酶体膜，拮抗PGF一2 α 、乙酰胆碱、组胺以及5一羟色胺等炎症介质。
(2)抑制致炎细胞因子的产生（IL-1、6、TNF-ɑ)
刺激抗炎细胞因子的产生(IL-4，IL-10）
-----反应停可以通过抑制以上细胞因子作用来降低白细胞的吞噬功能.抑制白细胞对炎症部位的趋化作用，从而达到抗炎作用。
在红斑狼疮中的应用
1975年Barba Rubio等首先报告反应停对盘状红斑狼疮有显著疗效。本药对亚急性皮肤型红斑狼疮有相似的疗效。它尤其适用于局部使用皮质类固醇激素和口服氯喹无效的严重病例。
类风湿关节炎(RA)
反应停和MTX在联合治疗RA时，两药间存在着正相加作用。
Wdnsbrough报道采用反应停和MTX联合治疗RA，能有效地改善患关节肿胀和触痛，剂量在50-100mg/d,如有效，剂量降至50mg/d，用药为6个月，通常在1、2个月内就可见到效果。
在强直性脊柱炎中的应用
黄峰等用thalidomide治疗30例AS，在6个月时显示最大疗效。
白塞氏病
Mascaro(1979)首先报告用反应停治疗18例白塞氏病的严重复发性溃疡有效,特别对难治性患者。此药对各种复发性口腔溃疡几乎均有良效，其用量为100～300mg／d，为防止复发可用25---50/d维持治疗一段时间，复发后再用沙利度胺乃有效且用量减少。
复发性口腔溃疡性
反应停治愈和明显改善率可达75-100%。一般轻型者在一周内损伤消失，严重者1个月内痊愈。反应停不仅能迅速控制病情，而且还能控制复发。
剂量：轻型用50--100毫克/日；严重型开始用100--300毫克/日，连用1-3个月。
皮肌炎(DM)
沙利度胺特别对皮肌炎的皮损局限者更为有效，改善临床症状。用量100---200mg/d.
结节红斑
对糖皮质激素治疗无效的患者可采用本药治疗，并有获得较好疗效的临床报道。
沙利度胺用于皮肤科疾病及相关病的治疗
1麻风性结节性红斑 2•慢性光敏性疾病：
3.光线性痒疹 4•多形日光疹
5.光线性唇炎 6•结节性痒疹
7•白塞氏 (Beheet)病 8.复发性口疮(阿弗他口腔溃疡)
9•红斑狼疮 10.瘙痒症
11.扁平苔藓(OLP) 12•Jessner—Kanof皮肤淋巴细胞浸润
13．朗格汉斯细胞组织细胞增生症 14.红皮病型银屑病
15.克罗恩病(crohn`s disease) 16.结节病
17.皮肌炎 18.治疗结节性脂膜炎,狼疮性脂膜炎
19.坏疽性脓皮病 20.多形红斑
21.其它：特应性皮炎、日光性荨麻疹、天疱疮、着色干皮病、种痘样水疱病

【不良反应】
1．毒性作用：本药为强致畸药，故孕妇禁用，育龄妇女需采取有效避孕措施方可应用。停药6个月以上方可怀孕。一般发生在妊娠前3个月，尤其是第45～55天。但并非在服药期间均发生畸形。无骨髓抑制，无肝肾、心肺、大脑等毒性报道。至今半死量没有测出，不引起慢性中毒。
此药不影响服药者的生殖器官，而是通过胎盘直接作用于敏感期的胚胎，小剂量即可致畸。因此，育龄妇女要禁用。
长期大剂量使用本品(40g以上)可出现多发性神经炎，感觉异常等现象。一旦出现应即停药，约25％完全恢复，25％好转或部分恢复，还有50％停药4～5年后仍不恢复。
2．其他不良反应：常见镇静作用，嗜睡、困倦、头晕、头痛，便秘、口干、皮疹、皮肤干燥、四肢水肿等;食欲亢进、恶心、深静脉血栓、低血压、心律过慢(<60次/分)等少见。大部分均轻微并可以耐受，停药后可以消退。