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间质性肺炎专题

间质性肺病的西医诊疗研究进展

发表者:张伟 人已读

间质性肺病是一种慢性的进行性肺间质疾病,肺实质逐渐被纤维瘢痕组织代替失去呼吸功能。放射治疗和某些化疗药物都可引起间质性肺病。这些化疗药物,例如甲氨蝶呤、博莱霉素、环磷酰胺、长春新碱、阿霉素等,不仅可以直接损伤肺组织引起纤维化,当与放射治疗同时或先后进行还可加重放射治疗导致的肺损伤。典型的临床 表现是不可逆转的呼吸困难、低氧血症。患者最终因呼吸功能衰竭而导致死亡。间质性肺病的诊断要结合临床、影像学及病理等各个方面,由于其起病隐匿,早期临床 表现不典型,做出早期诊断相当困难。临床上许多患者在被诊断时已是疾病的中晚期。这就更增加了治疗的困难。大量的研究显示间质性肺病是一种预后很差的疾病, 大部分患者一旦被诊断为间质性肺病,其生存时间不超过5年。在过去的几十年中,国内外许多学者对间质性肺病的发病机制及治疗方法进行了大量的研究,但其确切的 发病机制尚未完全明了,仍缺乏特异有效的阻止或逆转间质性肺病的治疗手段,间质性肺病的治疗仍是一项国际难题。

据目前了解的间质性肺病的发病机制,间质性肺病的治疗可以从以下几个方面入手:去除间质性肺病的始发因素;抑制初始的炎症反应;抑制细胞因子及炎性因子的生成、 释放、迁移;抑制成纤维细胞、肌成纤维细胞的增殖活化;调整细胞外基质的生成降解等。希望通过这些方面的研究能够给间质性肺病患者的治疗找到新的有效药物。

目前治疗纤维化的药物是糖皮质激素和免疫抑制剂。免疫炎性反应在间质性肺病的早期起主要作用,有学者认为应用激素和(或)免疫抑制剂可以控制间质性肺病的发 展。自20世纪50年代糖皮质激素和免疫抑制剂被列为首选药以来,关于这方面的研究多起来。首次报道了环磷酰胺治疗硬皮病伴间质性肺病患者有效。口服CTX治疗半年以上组与安慰剂组相比,平均用力肺活量变化值相差2. 53%。随后也有一些小样本的临床研究显示用免疫抑制剂治疗间质性肺病有效,但缺乏循证医学的证据。另一些临床试验和回顾性研究显示激素和(或)免疫抑制剂 治疗组和非治疗组的中位生存期的差异没有统计学意义,并且长时间应用激素和(或)免疫抑制剂会产生严重的副作用,这些因素都限制了此类药物在间质性肺病治疗中的应用。

治疗上的突破总是伴随着发病机制的阐明。近年来对间质性肺病的发病机制研究有了较大的进展。越来越多的研究发现间质性肺病的发生经过以下过程。肺组织反复损伤→炎症反应被持续诱发、释放大量的炎症因子→引起肺巨噬细胞等活化、并分泌大量的细胞因子→肺成纤维细胞、上皮细胞激活 和增殖→细胞外基质( extracellular matrix,ECM)生成增多和/或降解减少→受损肺组织正常修复机制被破坏,间质性肺病形成。目前针对阻断或(和)干扰间质性肺病发生的细胞因子信号传导 途径药物的研究成为新的热点。关于抗纤维化、抗细胞因子、抗氧化损伤、抗基质金属蛋白酶、抗血管内皮细胞生成等药物研究大量的涌现,显现出了令人乐观的治疗前景。

1 抗纤维化药物 临床上大部分患者被诊断间质性肺病并进行治疗时,已经进入纤维化阶段, 因此干预或(和)调节纤维化的进展成为新药研究的方向。目前研究的主要药物包括秋水仙素( colchicine) 、青霉胺( penicil2amie) 、吡非尼酮( pirfenidone) 、转化生长因子D( TGF2β)拮抗剂、干扰素a ( TNF2α)拮抗剂、肿瘤坏 死因子( 1FN2γ)和结缔组织生长因子拮抗剂等。TNF2a在间质性肺病发生的信号传导通路上有重要作用,TNF2a可以诱导TGF- β、IL25的释放及嗜曙红细胞向炎症部位的聚集,抗TNF2a抗体可以抑制这一作用。在博莱霉素诱导的间质性肺病模型中,针对TGF2β和TGF2β可溶 性受体的抗体表现出了抑制纤维化的作用。但临床应用的安全性还有待证实。吡非尼酮通过抑制TGF2β诱导的胶原合成,减少肺成纤维母细胞的扩增,下调促纤维化细胞因子的释放等途径来阻止间质性肺病的发生。已有临床研究证实吡非尼酮治疗间质性肺病患者有一定疗效。IFN2γ调节巨噬细胞和成纤维母细胞的功能,下调炎性因子、促进纤维化因子、血管生成因子,抑制TGF2β的表达。

2 抗氧化剂 有文献报道间质性肺病的发生与体内氧化和抗氧化失衡有关。间质性肺病发生时,巨噬细胞、中性粒细胞、成纤维母细胞在纤维化部位聚集,此部位含氧活性物质增加,激活基质金属蛋白酶,细胞外基质的生成和降解平衡被打破。

3 抗血管生成素 通过动物实验和对活检肺组织的研究发现,病变程度不同的肺组织血管形态异常和血管分布密度有很大不同。在纤维化部位可检测到大量VEGF和IL28,新生血管有助于纤维的生成和细胞外基质的非正常修复。

4 抗上皮细胞凋亡 最近研究发现,在纤维化病变的肺组织,纤维母细胞和肌成纤维母细胞分泌的一些因子可以诱导肺泡上皮细胞的凋亡。上皮细胞的持续凋亡加重肺上皮损伤,导致上皮的异常修复,从而促进纤维化过程。抑制内皮细胞凋亡可以抑制间质性肺病。有动物研究显示血管紧张素转化酶抑制剂和血红素加氧酶21可以阻止肺泡上皮细胞的凋亡和间质性肺病进程。

细胞因子拮抗剂及抗纤维化等药物的出现,使我们在沿袭多年的传统的激素和免疫抑制剂治疗间质性肺病的基础上有了更多的选择余地。虽然还有许多问题有待解决, 如抗体的人源化,药物的副作用等,但毕竟我们在最终征服间质性肺病的道路上有了一个良好的开端。相信随着分子生物学的发展和间质性肺病发病机制研究的深入,肺纤维化的治疗将会取得突破性的进展。

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本文仅供健康科普使用,不能做为诊断、治疗的依据,请谨慎参阅

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发表于:2014-12-24