脑血栓形成的防治新进展

脑血栓形成是指脑血栓形成是指在颅内外供应脑部的动脉血管壁发生病理性改变的基础上，在血流缓慢、血液成分改变或血粘度增加等情况下形成血栓，致使脑血管闭塞。近年来,发病率呈逐渐上升趋势,并趋于年轻化,严重影响着中老年人的身体健康。因此，脑血栓形成的防治非常重要。我们就脑血栓形成的防治做一综述。

㈠脑血栓形成的急性期治疗

1．溶栓治疗2007年成人缺血性卒中早期治疗指南建议给缺血性卒中发病3 h内的入选患者应用静r-tPA治疗（0.9 mg/kg，最大剂量90 mg）（Ⅰ类，A级）。医生应当对照NINDS临床试验中使用的模式列出的标准，以确定患者是否符合静脉r-tPA治疗。国内的指南认为，在发病6h 以内可应用静脉溶栓治疗。急性缺血性脑卒中的非介入治疗（ATLAN-TIS）、欧洲急性中风合作研究（ECASS）及NINDS研究综合分析结果表明,越早使用获益越多, 尤其是在发病90分钟内使用效果最佳，静脉应用的时间窗可延迟到4.5, 超过此时间窗, 死亡率会明显增加。

近年来扩大时间窗溶栓的研究包括：MRI指导下的扩大时间窗溶栓治疗试验（ EPITHET试验）；去氨普酶治疗急性缺血性卒中试验（DIAS）；脑栓塞机械性血栓去除试验（MERCI）。EPITHET试验是2008年发表的澳大利亚的研究，依据MRI所见不匹配而扩大溶栓时间窗，入选101例患者 ，平均NIHSS评分13.85，不匹配者占86%，发病3-6h治疗( 52溶栓、49对照)；结果显示梗死体积变化未见显著差别，但溶栓者再通多、功能预后好；去氨普酶治疗急性缺血性卒中试验（DIAS）入选104例患者，在3-9h内接受不同剂量去氨普酶的治疗，NIHSS评分为4-20分，有MRI证实的不匹配；固定剂量者症状性出血26%，后下调剂量后出血减少到2%；影像学结果及临床显示溶栓有显著性改善，提示发病3-9h后如有不匹配仍然可因溶栓治疗而获益；脑栓塞机械性血栓去除试验（MERCI）治疗患者124例，在发病8小时内治疗仍然效果好。尽管对患者来说，MERCI装置是取出动脉内栓子的合理方法，但这些装置改善卒中结局的效果还不清楚（Ⅱb类，B级），需要进行更多的MERCI装置临床试验，以明确其在卒中急诊治疗中的作用，其他机械性血管内治疗的有效性尚未确定（Ⅱb类，C级），这些设备应在临床试验内使用。

ECASS-3 研究是评估rt-PA静脉用于溶栓治疗卒中症状发生后3-4.5小时时间窗的安全性和有效性多中心、随机、双盲、安慰剂对照，19个欧洲国家，130家医院821 例急性缺血性卒中，静脉rt-PA (0.9 mg/kg, 最大剂量 90 mg;总剂量的10%先从静脉推入，剩余剂量在随后60分钟持续静脉滴注) 与安慰剂组对照，与安慰剂组相比，rt-PA的良好预后得到显著提高，其良好预后的优势提高34％，症状性颅内出血阿替普酶组整体发生率低 (2.4%)，总死亡率低 (8%)，两组之间无显著差异，与其它溶栓治疗急性缺血性脑卒中的随机临床试验结果一致，在较长的时间窗无安全性顾虑。Hachinski教授指出ECASS-3是让对溶栓治疗持怀疑态度的医生改变态度的重要证据。虽然溶栓也会增加危险，但对于卒中这样危害极大的疾病，任何的很小的获益都会有极大的社会经济意义，溶栓治疗的利远大于弊。我们必须开展很大的教育计划，让患者、政府、大量非卒中专业的医生认识到：对急性脑梗死我们已有了肯定有效的治疗方法，把溶栓治疗的时间窗延长到4.5小时认为是13年来中风治疗的最大进步。

2．抗凝治疗：循证的证剂已表明，在抗凝治疗的过程中有增加死亡、症状性颅内出血及再发卒中的风险，国内外指南不建议将紧急抗凝用于预防早期复发性卒中，阻止神经症状恶化或改善结局（Ⅲ类，A级）。继发于大动脉血栓形成或心源性栓塞的梗死患者可超早期静脉内给予抗凝剂治疗，不建议将紧急抗凝用于中度到重度卒中的患者，因为它增加严重颅内出血并发症的风险（Ⅲ类，A级）；不建议在静脉给予r－tPA后24小时内开始抗凝治疗（Ⅲ类，B级）。

3．抗血小板药 推荐在卒中后24～48 ｈ内，口服阿司匹林（初始剂量为325 mg）治疗大多数患者（Ⅰ类，A级）；不推荐阿司匹林作为溶栓治疗24 h内的辅助治疗（Ⅲ类，A级）。不推荐氯吡格雷单独或与阿司匹林联用治疗急性缺血性卒中（Ⅲ类，C级）；建议急诊给予氯吡格雷治疗急性卒中患者的试验。不推荐在临床试验之外静脉给予抑制糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体的抗血小板药（Ⅲ类，B级）。

4．缺血性脑血管病介入治疗现状

缺血性脑血管病介入治疗技术主要包括对于狭窄动脉的血管成形术和急性动脉闭塞溶栓术以及慢性闭塞动脉的再通术。目前最成熟的、研究最多的是颈动脉颅外段血管支架成形术,而颅内动脉狭窄血管成形术以及急性动脉溶栓术都缺乏循证医学证据。

90年代初期,人们开始尝试颈动脉支架成形术,在随后的十几年里,随着技术的改进和新材料的不断涌现,很多学者开展了颈动脉狭窄支架成形术的临床研究。最近几年,很多中心都开展了内膜剥脱术和颈动脉支架术的随机对照研究,国际上已经完成和正在进行的随机对照研究包括高危患者保护装置下支架成形术和内膜剥脱术随机对照研究( SAPPH IRE) 、颈动脉内膜剥脱和支架血流重建试验(CARESS) 、颈动脉和椎动脉狭窄支架成形术和外科治疗的研究(CAV-ATAS) 、颈动脉内膜剥脱和支架成形术试验( SPACE)及颈动脉血流重建内膜剥脱和支架成形术试验(CREST)等,从已经完成的研究结果来看,和内膜剥脱术比较,支架术并没有增加围术期的并发症,可以与内膜剥脱术一样,成为治疗颈动脉狭窄的有效方法。2007年新英格兰医学杂志报道了法国卫生部主持的EVA-3S研究结果,这是迄今为止关于CAS和CEA随机化对照研究的第一个阴性结果。尽管该研究的目的是评价支架术的安全可行性,但观察到的结果提示支架术比内膜剥脱术带来的风险性更大。研究显示30天卒中或死亡的发生率,支架术后( 9.6% )显著高于内膜剥脱术后(3.9%)。但EVA-3S研究中对进行介入操作的医师没有严格的要求，很多人怀疑其操作的熟练程度大大影响了研究的结果。这项技术在实际应用过程中,也存在一些问题,包括手术适应证的选择、双侧动脉狭窄的处理方案、保护装置应用的风险、手术前后抗血小板聚集药物的使用、并发症的预防和处理方案等,都需要进一步的研究。

症状性颅内动脉狭窄和颈动脉颅外段狭窄一样,是中风发作的主要原因,尤其在亚洲地区,可能是导致中风发作和再发作的主要原因。血管内治疗技术为颅内动脉狭窄开辟了新的治疗方法。Cruz-Flores S等对目前全世界颅内动脉狭窄成形术作了回顾性评价分析,使用支架或单纯使用球囊扩张总的围术期的并发症是7.9% ( 5.5%～10.4% ),围术期死亡率是3.4% ( 2.0%～4.8% ),围术期中风发作或死亡率是9.5% (7.0%～12.0% )。美国介入和神经放射学会2005年发表了关于动脉粥样硬化性颅内动脉狭窄血管成形和支架术声明,通过对文献回顾,提出对于大于50%的动脉粥样硬化的颅内动脉狭窄在内科保守治疗无效的情况下可以选择血管成形术。美国2006年中风指南也建议血流动力学异常的颅内狭窄患者,药物治疗(抗栓剂、他汀类药物、其他危险因素的治疗)不能缓解症状时,血管内治疗(血管成形术和/或支架置入术)的有效性还不肯定,有待进一步的研究。WASID的研究结果也提示基于狭窄动脉供血区脑卒中的低风险(1年6%)和血管成形术和支架术的内在风险,没有证据显示对狭窄<70%的患者需进行血管成形术和支架术。总之,对于颅内动脉狭窄的研究应该从发病机制、药物治疗方面给予进一步的研究,对于目前血管成形术应该进行严格与药物治疗随机对照研究,寻找明确的循证医学证据。< span="">

溶栓治疗急性动脉血栓形成已经取得了一定的疗效,动脉溶栓较静脉溶栓或其他治疗方法有其优点,可以直接发现闭塞的血管,评估侧支循环状况,直接在血栓部位给药,减少溶栓剂的用量,可以直接机械性溶栓使血栓碎裂。另外,可以同期实施血管成型术,提高再通率。但也有其缺点如需要复杂的技术合作、费用高以及增加出血的风险等。动脉内溶栓可以用于由大脑中动脉闭塞引起的严重卒中、病程短于6 h、某些方面不适于静脉rtPA治疗患者（Ⅰ类，B级），或有静脉溶栓禁忌证的患者，如近期手术者（Ⅱa类，C级）治疗，要求患者在经验丰富的卒中中心内进行，中心能够立即行脑血管造影并有训练有素的介入医师（Ⅰ类，C级）。一系列干预措施如超声溶栓和动脉溶栓能够提高血流重建的相关研究问世，根据经颅多普勒超声联合全身溶栓治疗试验结果, 强化超声系统性溶栓将重建的比例增加, 与单纯溶栓治疗相比, 这一效果持久且伴随预后的明显改善，最近研究发现, 有溶栓禁忌的患者经颅超声能够促进血块的溶解,但这一结果还有待大样本的试验结果证实。

㈡脑血栓形成的预防

1.一级预防脑血管病的一级预防系指发病前的预防，即通过早期改变不健康的生活方式，积极主动地控制各种危险因素，从而达到使脑血管病不发生或推迟发病年龄的目的。不可干预的危险因素有年龄、性别、种族和家族遗传性。可干预的一些主要危险因素包括高血压、心脏病、糖尿病、吸烟、酗酒、血脂异常、颈动脉狭窄等。

1.1控制血压高血压是卒中最重要的可干预危险因素。ARB能够有效地控制血压,并可以降低高血压伴有糖尿病、房颤、左室肥厚、颈动脉内膜硬化等患者发生卒中,推荐ARB作为高血压患者预防卒中的一线用药。鉴于ARB有较好的耐受性和依从性,长期应用有利于减少卒中的发生和再发。LIFE、SCOPE、JIKEI HEART等试验证实ARB能够有效地预防高血压患者卒中的首次发病,适合用于卒中一级预防的用，MOSES试验证实ARB可减少卒中的再次发作，大量实验室证据提示ARB具有一定的神经保护作用。

1.2控制血糖AACE/ADA2009 关于住院患者血糖控制的共识要点重症监护病房的危重患者血糖持续>10 mmol/L时，应启动胰岛素治疗，若开始胰岛素治疗，对大多数患者来说血糖应维持在7.8~10.0 mmol/L，胰岛素静脉输注治疗是危重患者控制和维持血糖的理想治疗方案，目前尚无有关住院非危重患者血糖控制的前瞻性、随机对照研究的报告，推荐接受胰岛素治疗的非危重患者，在能安全达标的前提下餐前血糖应尽可能<7.8 mmol/L 且随机血糖<10.0 mmol/L。

1.2抗血小板集聚主要有阿司匹林、氯吡格雷、奥扎格雷钠、阿加曲班等。对于只有危险因素但未发生过脑卒中的中危患者，只用阿司匹林，无需使用氯吡格雷^[38]。

1.3控制血脂2007年1月,国内脑血管病和血脂领域的专家组成员在参考了近10年来血脂领域大规模随机对照研究及相关的循证医学的证据基础上,结合中国实际国情和现状,正式出台《他汀类药物预防缺血性卒中/短暂性脑缺血发作的专家建议》，建议缺血性卒中/TIA的一级预防人群，应该常规检测血脂水平，如果LDL-C>3.9 mmol/L应该进行生活方式改善(III,C)并启动他汀类药物治疗(I,A)；LDL-C<=3.9mmol/L单伴有颅内和（或）颅外大动脉粥样硬化证据的患者，推荐使用他汀类药物治疗,减少缺血性卒中/TIA的风险(I,A)。

1.4心脏病基于目前的临床研究，2006年版ACC/AHA/ESC房颤指南推荐，有任何一种高危因素或≥2种中度危险因素的房颤患者应选择华法林抗凝。有1种中度危险因素或≥1种未证实的危险因素的患者可以选择阿司匹林(81-325 mg/d)或华法林治疗[维持国际化标准比值(INR)为2. 0-3. 0。对于没有脑卒中危险因素的房颤患者，推荐应用阿司匹林(81-325 mg/d)预防脑卒中。置换金属瓣膜的房颤患者应根据瓣膜类型使INR维持在2. 5以上。同时不建议阿司匹林与华法林联合应用，因其抗凝作用并不优于单独应用华法林，而出血的危险却明显增加。

1.5颈动脉狭窄对无症状性颈动脉狭窄患者一般不推荐手术治疗或血管内介入治疗，首选阿司匹林等抗血小板药或他汀类药物治疗；对于重度颈动脉狭窄（>70%）的患者，在有条件的地方可以考虑行颈动脉内膜切除术或血管内介入治疗术^[41]。

1.6吸烟吸烟可导致动脉粥样硬化，是心肌梗死、2型糖尿病及脑血管病等的独立危险因素^{[42, 43]}，戒烟明显减少这种危险性^[43]。

1.7酗酒少量喝酒可预防脑梗死，但酗酒则增加了脑梗死的危险性^{[44, 45]}。

2.二级预防二级预防是指发生首次脑血管事件后的预防，主要目的是为了预防或降低再次发生卒中的危险，减轻残疾程度。针对发生过一次或多次脑血管意外的患者，通过寻找意外事件发生的原因，治疗可逆性病因，纠正所有可干预的危险因素，在中青年（<50< span="">岁）患者中显得尤为重要。

1.1找出首次脑血管事件的原因，并针对原因进行防治。

1.2抗血小板集聚对于极高危患者,即脑动脉支架置入术或其他血管成形术后，或发生过动脉-动脉栓塞事件的患者，斑块容易脱落，要使用阿司匹林加氯吡格雷双重抗血小板治疗；对于高危患者，指缺血性卒中或TIA，伴有动脉粥样硬化性动脉狭窄或有重要危险因素(糖尿病、冠心病、代谢综合征、持续吸烟)，此时,使用氯吡格雷效果更好。对于中度高危患者，即其他缺血性卒中或TIA患者，此时优先选用阿司匹林或与氯吡格雷联用^{[38, 46]}。

1.3调脂治疗：《他汀类药物预防缺血性卒中/短暂性脑缺血发作的专家建议》提出胆固醇水平升高的缺血性卒中/TIA患者,应该接照《中国成人血脂异常防治指南》进行生活方式的干预及药物治疗。药物建议使用他汀类药物,目标LDL-C水平降至2.6mmol/L以下或使LDL-C下降幅度达到30%-40%(I,A)；伴有多种危险因素的下述人群(伴有冠心病/糖尿病/未戒断的吸烟/代谢综合征/脑动脉粥样硬化病变但无确切的易损斑块或动脉源性栓塞证据/外周动脉疾病之一者),视为缺血性卒中/TIA极高危II类人群,如果LDL-C>2.08mmol/L,应将LDL-C降至<2.08 mmol/L或使LDL-C下降幅度>40%(I,A)基于SPARCL研究的证据,对于非心源性栓塞的缺血性卒中患者,他汀类药物治疗不必考虑缺血性卒中亚型的不同(I,A)。对于有颅内外大动脉粥样硬化性易损斑块或动脉源性栓塞证据的缺血性卒中/TIA患者,视为极高危I类人群,无论是否伴有胆固醇水平的升高,推荐尽早启动强化他汀类药物治疗,建议目标LDL-C<2.08 mmolL或使LDL-C下降幅度>40%(IIa,C)

1.3 TIA干预 TIA的患者都有发生完全性卒中或二次卒中的危险，且很可能在初次卒中后两周内发生。因此，寻找并治疗TIA的原因，预防第二次更严重的卒中，在中青年卒中患者显得十分重要。一旦患者出现TIA时，应给予积极的抗血小板治疗^[41]。

总之，脑血栓具有较高的发病率及致残率，发病根本原因是动脉粥样硬化对脑血管的损害。因此，预防更有积极的意义，平时应重视高血压和糖尿病的治疗,保持血压稳定在正常范围，治疗高血脂、高粘血症，对已有TIA发作史或有前驱症状者更应积极检查治疗。对急性脑血栓的病人要及时降颅压、防止脑水肿，控制血压，在没有禁忌证情况下，尽快早期或超早期使用溶栓药，对改善脑供血、减轻脑损害、减少后遗症起着关键性作用。恢复期要治疗相关疾病，预防用药，防止复发。除药物治疗外，注意改变一切不良生活方式和避免一切诱发因素。要采取低钠、低脂、低胆固醇饮食，要忌烟、限酒，适当运动，对预防脑血管病具有积极意义。

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