胸腺瘤的治疗现状与争议

胸腺瘤是一种少见的上皮性肿瘤，中国的年发病率为0.17/10万。胸腺瘤常发生于前上纵隔，病程发展缓慢，常被称为“惰性”肿瘤。由于其发病率低、发展缓慢，且病理类型复杂，临床医师对其认识有限。各种组织类型和各期的胸腺瘤患者均可发生远处转移，尽管其病程较长，疗效相对较好，但胸腺瘤仍是一种恶性肿瘤。由于临床上缺乏前瞻性的随机对照研究，对胸腺瘤合理的综合治疗模式一直存有争议。根据上皮细胞的形态学特点，世界卫生组织将胸腺肿瘤分为A、AB、Bl、B2、B3和C型等6种病理类型，其中C型为胸腺癌。目前，胸腺瘤的临床分期仍然采用Masaoka分期标准。现就胸腺瘤治疗的现状与争议进行专题综述和讨论。
1．胸腺瘤的手术治疗：手术是胸腺瘤治疗的基本方法。几乎所有的I期胸腺瘤和绝大多数Ⅱ期胸腺瘤都能够完全切除，50%左右的Ⅲ期胸腺瘤和25%左右的Ⅳ期胸腺瘤也能完全切除。手术切除后的胸腺瘤患者总的5年生存率很高。I期和Ⅱ期患者的10年生存率分别为90%和70%，Ⅲ期和Ⅳa期患者的10年生存率分别为55%和35%。I、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期患者的15年总生存率分别为78%、73%、30%和8%。我们回顾性分析了我院283例胸腺瘤以手术治疗为主的综合治疗结果，其中I、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期患者的5年总生存率分别为94.3%、86.3%、71.6%和39.4%，10年总生存率分别为84.3%、75.4%、56.6%和29.6%。肿瘤切除的完整性和Masaoka分期是胸腺瘤患者长期生存的主要预后因素，完全切除胸腺瘤的患者有更好的生存，Ⅲ期胸腺瘤完全切除后的长期生存率和I期胸腺瘤相似。
2．胸腺瘤的术后辅助放疗：胸腺瘤是一种对放射治疗敏感的肿瘤，放疗在胸腺瘤治疗中占有重要的地位。虽然缺乏临床随机对照研究，但现有的回顾性临床资料分析表明，有选择性的术后放疗可使胸腺瘤患者生存获益。在20世纪80年代，曾推荐各期胸腺瘤患者无论是否完全切除都应行术后放疗。而最近的研究主要集中在究竟哪期肿瘤或者哪种切除状态的患者可以从术后放疗中获益。
有研究结果显示，对I期且完全切除的胸腺瘤患者随访32年，复发率为2%～3%。由此认为，Ⅰ期胸腺瘤患者不可能从术后放疗中获益。一项来自中国医学科学院肿瘤医院的小样本随机临床试验结果显示，术后放疗对于Ⅰ期胸腺瘤患者无生存获益。一项采用SEER登记资料的回顾性研究(n=901)也显示，术后放疗对于Ⅰ期胸腺瘤患者无治疗获益。
术后辅助放疗可以显著提高Ⅱ期和Ⅲ期胸腺瘤患者的总生存率，特别是对于非完全切除的患者口]。有研究显示，RO切除术后未行放疗的Ⅱ期和Ⅲ期胸腺瘤者的5年复发率为47%，而行术后放疗的患者未见复发。但回顾性分析也显示，术后放疗对患者无治疗获益。2009年，一项592例患者的Meta分析显示，在减少复发方面，术后放疗对于完全切除的Ⅱ期和Ⅲ期胸腺瘤患者无治疗获益。Utsumi等报道324例胸腺瘤手术治疗患者，其中119例患者进行了术后放疗，认为Ⅰ、Ⅱ期及A、AB、Bl型患者不建议接受辅助放疗；而Ⅲ期、Ⅳ期及B2和B3型患者无论是否接受术后放疗，其生存率差异也无统计学意义。
虽然对胸腺瘤术后放疗的评价还未完全取得循证医学的证据支持，但是文献中的倾向是：Ⅰ期患者不建议进行术后放疗；Ⅱ期及以上患者，无论是否完全切除，仍建议采用术后放疗，这也是美国国家综合癌症网( National Comprehensive Cancer Network，NCCN)胸腺肿瘤治疗指南所推荐的；对不完全切除的Ⅲ期和Ⅳ期患者，术后放疗是标准治疗。对完全切除的患者，术后放疗的剂量推荐为50—60 Gy;对不完全切除和大块肿瘤残留的患者，术后放疗的总剂量应>60 Gy。为减少正常组织并发症和提高肿瘤照射剂量，建议采用三维适形或调强放射治疗技术。
3．化疗在胸腺瘤治疗中的作用：进展期胸腺瘤患者在化疗初期采用单药化疗。单药化疗药物包括顺铂、白细胞介素2、培美曲塞、异环磷酰胺和奥曲肽。虽然，这些药物对胸腺瘤有效，但是多为临床Ⅱ期试验且每项研究的患者例数不多，尚无结论性意见，但已经显示了铂类药物的化疗有效性。
从20世纪80年代开始，联合化疗开始应用于进展期胸腺瘤，其中采用以铂类为基础的化疗方案效果更好，有效率为60% ~90%。目前公认的CAP方案（环磷酰胺+阿霉素+顺铂）和EP方案（足叶乙甙+顺铂）是两个有效的联合化疗方案。在一组应用CAP方案化疗的临床试验中，30例可评价的转移或者复发患者中，有效率为50%，中位生存时间为11.8个月。EORTC肺癌合作组进行了一项前瞻性研究，16例复发或转移的胸腺瘤患者采用EI:方案化疗，中位生存时间为4.3年。Fomasierc等报道，32例Ⅲ、Ⅳ期胸腺瘤患者采用ADOC方案（阿霉素+顺铂+长春新碱+环磷酰胺）化疗，有效率为90%，中位生存时间为15个月；而另一组16例患者的有效率为81%。也有学者采用EP方案治疗16例胸腺瘤患者，有效率为56%。泰素+卡铂方案在胸腺瘤治疗中的有效率为35 %。以上临床研究显示出联合化疗治疗胸腺瘤的有效性。
4．术前诱导治疗和不能手术治疗的胸腺瘤的放化疗：在临床上，有近1/3的胸腺瘤患者在诊断时已为局部进展期而不能手术治疗。已有的研究表明，术前化疗或者放化疗可提高局部进展期胸腺瘤患者的手术切除率和长期生存率。局部晚期胸腺瘤术前化疗的有效率> 50%。有研究显示，21例胸腺瘤患者采用ADOC方案进行术前诱导化疗，总有效率为62%，完全切除率为43%，病理完全缓解率为14%。也有学者报道，25例胸腺瘤患者采用EP或者ADOC方案进行术前诱导化疗，有效率为72%，完全切除率为44%，病理完全缓解率8%。另外一组采用ADOC方案进行术前诱导化疗的有效率为100%，完全切除率为69%，病理完全缓解率为31% 。Kim等采用CAP+强的松方案进行术前诱导治疗，有效率为77%，完全切除率为76%，病理完全率为38 %。
显然，术前诱导治疗可以使近半数的局部晚期胸腺瘤患者获得完全手术切除的机会，因此，对这部分患者治疗前应该进行多学科讨论，以决定治疗方式。
对于不能够手术治疗的胸腺瘤患者，放疗无疑是首选的治疗方式，而放疗联合化疗还需要更多的临床试验支持。
5．胸腺瘤复发和远处转移的处理：胸腺瘤治疗失败的主要原因是局部复发和远处转移。肺和胸膜是胸腺瘤转移、复发的主要部位。我们分析了48例复发转移胸腺瘤患者的治疗结果，其中复发27例，转移26侧。复发患者的治疗包括复发肿瘤的手术再切除、手术+术后放疗、放疗、放疗+化疗和化疗等5种治疗模式，转移患者治疗模式包括放疗、化疗、放疗+化疗和手术加化疗。患者再治疗后的5年和10年生存率分别为37.5%和25.0%，中位生存时间为2.7年，其中复发组患者再治疗后的中位生存时间为4年，转移组患者再治疗后的中位生存时间为2年。EORTC肺癌合作组报道16例复发转移胸腺瘤患者联合EP方案化疗的结果，其中位生存时间为4.3年。复发转移患者如能再手术治疗，其长期生存结果更好。在一组28例复发转移患者中，19例获得完全切除，9例部分切除，再治疗后5年和10年总生存率分别为51%和43%。
与初治患者相比，胸腺瘤转移、复发患者的预后相对较差，但经过积极的再治疗后，仍然能够获得较满意的治疗效果，临床上应该积极对待这部分患者的治疗，并探索合理的个体化治疗模式。
6．胸腺瘤的分子靶向治疗：与胸腺瘤相关的基因有表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)、人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2, HER-2)、Kit、K-ras、Bcl-2、TP53、p16INK4A、血管内皮细胞生长因子( VEGF)和肿瘤侵袭因子（基质金属蛋白酶和金属蛋白组织抑制剂）。此外，c-j un和AL050002（一种未知基因）基因的mRNA高表达与进展期胸腺瘤相关。
46%~100%的胸腺瘤患者EGFR过度表达。有研究显示，通过荧光原位杂交方法( FISH)检测32例胸腺瘤患者，结果显示，有30%患者存在EGFR显著扩增，特别是B3型胸腺瘤患者。然而，EGFR突变很少见，在一组29例患者的分析中，仅有2例出现21外显子突变。EGFR抑制剂吉非替尼和厄诺替尼对胸腺瘤的作用甚微。在一项26例患者的临床试验中，采用吉非替尼250 mg/d治疗，结果显示，部分缓解1例，稳定15例，无完全缓解患者。有临床研究显示，西妥昔单抗治疗进展期胸腺瘤患者有效。一项有关CAP方案联合西妥昔单抗治疗局部晚期胸腺瘤的临床试验仍在进行中（NCT01025089），患者接受西妥昔单抗治疗4周，西妥昔单抗+CAP化疗4个周期，而后再进行外科治疗。
伊马替尼是一种口服多激酶抑制剂，在治疗的7例B3型胸腺瘤和胸腺癌中，稳定2例，进展5例。索拉菲尼是一种多靶点酪氨酸受体抑制剂，除抑制PDGFR、c-Kit和VEGFR外，也抑制野生型和V600E突变的Rafl23l，索拉菲尼的个案报告结果显示可能对胸腺瘤有效。Belinostat是一种组蛋白去乙酰化酶(histon deacetylase，HDAC)I类和Ⅱ类酶抑制剂，Ⅱ期临床研究显示，32例复发和转移的胸腺瘤或胸腺癌中，可评估的患者27例，部分缓解2例，稳定15例，进展10例。另外一项I～Ⅱ期临床试验正在研究Belinostat -线联合CAP方案应用于进展期或者复发的胸腺瘤（NCT01100944）的治疗效果。另一个HDAC抑制剂4SC-201也显示对胸腺瘤有效。
近年来，虽然科学家们积极探索了胸腺瘤的分子通路，但临床研究结果大多令人失望，入组患者的数量也很少，且均为临床I期和Ⅱ期研究，尚未对胸腺瘤的临床治疗策略产生任何影响。
7．国际胸腺肿瘤合作研究组织成立：胸腺瘤是一种少见的肿瘤，很少有前瞻性的随机对照临床研究。为加快胸腺肿瘤的科研合作并积累更多的临床资料，2010年第一个国际胸腺肿瘤合作组织正式成立，即 ITMIG(Intemational Thymic MalignanciesInterest Group)。ITMIG是一个注册的非赢利性学术组织，其使命是促进胸腺恶性肿瘤的临床和基础研究。2007年，在纽约成立了胸腺肿瘤研究基金会，该基金由胸腺肿瘤患者及其家属出资创建。2009年，胸腺肿瘤研究基金会联合美国国家卫生研究所(NIH)召开了第一届国际胸腺肿瘤国际会议。最近，ITMIG正在规范胸腺肿瘤的手术、化疗和放疗原则及病理、影像的报告规范。2011年，第一届世界胸腺肿瘤学术大会在荷兰召开，2012年将在日本召开第二届世界胸腺肿瘤学术大会。人们期待胸腺肿瘤的临床和基础研究能在此基础上获得较大进步，为胸腺肿瘤的规范化诊疗做出积极贡献。
综上所述，能够手术切除的胸腺瘤应该尽量选择手术治疗，肿瘤分期和手术切除的完整性是胸腺瘤的主要预后因素。不能够手术治疗的胸腺瘤患者应该采用放疗或者放化疗联合治疗，术后放疗可以提高Ⅱ—Ⅳ期胸腺瘤患者的局部控制率，联合化疗对于进展期胸腺瘤有效。为进一步提高胸腺肿瘤的疗效和规范胸腺瘤的治疗，今后的临床研究应该着眼于：(1)不能手术治疗患者的术前诱导化疗或化、放疗的治疗模式；(2)采用临床随机对照研究的方法，明确完全切除的Ⅱ期和Ⅲ期患者手术后辅助放疗和化疗的价值；(3)从组织学分型与临床分期的相关性研究中获得各病理类型的预后因素；(4)转移和复发性胸腺肿瘤的个体化治疗问题。此外，由于胸腺瘤患者有较好的长期生存率，但在治疗后很长一段时间后仍然可以出现局部复发和远处转移，因而长期随访仍然是个值得重视的问题。