应用PK/PD理论指导严重耐药菌感染时抗菌药物的合理应用

随着抗菌药物在临床的广泛应用，细菌耐药变得日益严重，尤其是多重耐药（multi-drug Resistance，MDR）菌已经成为重症感染患者治疗失败的重要原因，尤其是近年来广泛耐药（extensive drug resistance，XDR）菌和全耐药（pan-drug resistance，PDR）菌的分离率不断增加，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、广泛耐药非发酵菌（铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌）、产超广谱β内酰胺酶（ESBL）肠杆菌科细菌（肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌），以及产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌（CRE，其中主要是产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌，KPC），使临床治疗更为困难。其中，不充分的抗菌药物暴露是耐药菌产生的重要原因。因此，如何充分应用药代动力学（pharmacokinetics，PK）和药效学（pharmacodynamics, PD）（PK/PD）理论指导XDR和PDR菌感染时抗菌药物的合理应用，就显得至关重要，包括发挥最大的抗菌作用、尽可能减少耐药菌的产生和避免药物毒性。除了选择正确的抗菌药物之外，实施恰当的剂量策略（剂量和实施方法），将会极大地影响临床疗效。本文就严重耐药菌感染时，应用PK/PD原理指导非常规抗菌药物治疗方法的进展进行探讨，以期为临床耐药菌的治疗提供参考[1]。

一、抗菌药物PK/PD的基本概念

PK是指药物在体内吸收、分布和排泄的过程，PD是指作用部位药物浓度与疗效的关系。以往常常将抗感染药物的PK和PD分开来研究，对抗感染药物活性的评价根据药效学指标如最低抑菌浓度（MIC）来比较，或根据药代动力学指标如血药浓度来设计给药方案。这不能反映感染局部药物浓度动态变化与杀菌作用的关系。而将PK和PD结合起来，研究抗感染药物的选择、最佳给药剂量和给药方法，才能够制定最佳治疗方案，达到清除病原菌、提高治疗成功率、减少不良反应、减少细菌耐药的目的，这对耐药菌感染的治疗尤为重要[1-3]。

1. 时间依赖性抗感染药物：大多数β内酰胺类、林可霉素类、利奈唑胺、大环内酯类的多数品种属于此类。主要评价指标为T＞MIC，即抗菌作用主要与药物在体内浓度高于MIC的时间有关，当血药浓度高于致病菌MIC的4-5倍以上时，其杀菌速率达到饱和状态，继续增加血药浓度，其杀菌效力不再增加，但杀菌活性与药物浓度超过细菌MIC的持续时间有关。对于时间依赖性抗菌药物，应以提高T＞MIC这一指标来增加临床疗效。一般来说，青霉素、头孢菌素、碳青霉烯类需要的目标T＞MIC分别为40%、50%、30%。

2. 浓度依赖性抗感染药物：氨基糖苷类、氟喹诺酮类、两性霉素B、甲硝唑和棘白菌素类抗真菌药等属于此类。浓度依赖性抗菌药物对致病菌的杀菌效力取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切，即血药峰浓度越高，清除致病菌的作用越迅速越强。因此，提高此类抗菌药物疗效的策略主要是提高血药峰浓度。评估此类药物的PK/PD参数主要为最大血药浓度/MIC（Cmax/MIC）比值或24h时间-浓度曲线下面积/MIC（AUC₂₄/MIC）。一般氟喹诺酮类药物取得治疗效果的AUC₂₄ /MIC 应该在125mg/L/h以上；氨基糖苷类取得治疗效果的Cmax/MIC比值应该在8-10，甚至12以上。当然，对于治疗窗较窄的药物需注意不能使药物浓度超过最低毒性剂量。

3. 时间依赖性且有抗菌药物后效应（PAE）的药物：阿奇霉素、四环素类、糖肽类和唑类抗真菌药等属于此类。该类药物虽然为时间依赖性，但由于PAE较长，可以抑制给药间隙细菌恢复生长。因此，给药间隔可以适当延长，同时也可通过增加给药剂量来增加疗效。AUC/MIC是评价疗效的主要PK/PD 指标。

二、负荷剂量

在治疗耐药菌感染时，为尽快达到或超过耐药菌的高MIC，许多抗菌药物应采用负荷剂量来及时达到抑制耐药菌所需的血药浓度，从而发挥最佳疗效。但我国医生在临床应用过程中通常忽视给予负荷剂量，这是影响临床疗效的重要原因之一。

1.治疗MRSA感染：替考拉宁是有效治疗药物之一，但由于该药的血清蛋白结合率高，需要给予负荷剂量。成人剂量：负荷剂量400mg（或6mg/kg），静脉用药，q12h，连用3个剂量；维持剂量400mg（或6mg/kg），静脉用药，qd。而且，无论肾功能如何，首先都应该给予负荷剂量，维持剂量再根据肾功能的状况进行调整。

近年来的研究证实，万古霉素在治疗重症MRSA感染时也需要给予负荷剂量。预测万古霉素疗效的重要参数是AUC/MIC≥400mg/L/h，当万古霉素MIC≤1mg/L时为达到这一参数，万古霉素谷浓度需要维持在15-20mg/L。因此，目前推荐肾功能正常成人患者万古霉素的常规剂量为每次15-20mg/kg，q8-12h给药，每日总量不超过2g，肾功能减退者需调整剂量。如果治疗MRSA感染的重症患者（如脓毒症，脑膜炎，肺炎或心内膜炎），当万古霉素的MIC＞1mg/L（或MIC=2mg/L）时，要使AUC/MIC≥400mg/L/h甚至800mg/L/h，需给予万古霉素25-30mg/kg的负荷剂量，并使谷浓度维持在20-25mg/L，才能有效地控制感染。但此时有可能增加药物相关的毒性作用，需要仔细监测肾功能。当万古霉素MIC＞2mg/L时应改用其他有效药物如利奈唑胺，此时即使加大万古霉素剂量并不能提高疗效，反而增加毒性[4]。

也有作者提出，万古霉素可以采用15mg/kg的负荷剂量，然后按照35-40mg/kg的维持剂量持续静脉滴注[5]，但其是否可以增加临床疗效，尚需要进一步证实。

2.治疗G-菌感染：多粘菌素（包括多粘菌素E和多粘菌素B）已经成为治疗XDR和PDR G-菌医院获得性感染的重要基本用药。近年来的文献报道[6]，治疗耐药菌感染时多粘菌素应该给予负荷剂量。多粘菌素B的常用剂量为：肾功能正常的成人和儿童一日总量1.5-2.5mg/kg（每日总量不超过2.5mg/kg），总剂量100-150mg/d；肾功能正常的婴儿一日总量可达4mg/kg体重，分为每12小时滴注1次。多粘菌素E（粘菌素）的用法与多粘菌素B类似，但使用剂量要高一倍（每日总量不超过5mg/kg）。众多回顾性研究发现多粘菌素的疗效与其剂量密切相关[7-9]。Falagas ME等回顾性队列分析258例多粘菌素E治疗严重耐药G-菌感染的患者，发现多粘菌素E每日剂量100mg患者的病死率高达38.6%，每日剂量200mg患者的病死率降至27.8%，当每日剂量增至300mg时患者病死率降至21.7%[7]。Dalfino L等[8]使用多粘菌素E治疗泛耐药G-菌感染的前瞻性临床研究发现，多粘菌素E首剂加倍至300mg（5mg/kg），随后每12小时150mg可获得82%的临床治愈率。上述两项研究均未发现高剂量多粘菌素E对于肾功能的损害。但大剂量给药仍应警惕肾功能的损害，大于5mg/kg体重的日总剂量是多粘菌素E导致急性肾功能损害的独立危险因素[10]。

其他采用负荷剂量治疗耐药菌的药物还有：头孢他啶，首剂2g，然后6g，持续静脉滴注[5]。替加环素，首剂100-200mg，然后50-100mg，静脉滴注，q12h[6]。氟康唑，首剂800mg，然后400mg，静脉滴注，qd。卡泊芬净，首剂70mg，然后50mg，静脉滴注，qd。

三、充分剂量

对于MDR菌，特别是XDR和PDR菌，常规给药剂量常常导致临床疗效不佳，需要加大给药剂量来获得最佳疗效。以亚胺培南为例，对8名健康志愿者体内进行的一项药代动力学研究显示，低剂量亚胺培南（0.5g）的T＞4×MIC时间＜40%； 而大剂量亚胺培南（1g）的T＞4×MIC时间仍＞50%[11]。结果提示，对于MDR菌感染，低剂量亚胺培南给药可能疗效不佳。Watanabe A等[12]也证实，低剂量亚胺培南（0.5g，q8h）治疗铜绿假单胞菌所致重症下呼吸道感染获得40%T＞MIC的目标达成率＜90%，而大剂量亚胺培南（1g，q8h）则＞90%。因此，对于耐药菌感染，应增加给药剂量。Zavascki AP等[6]推荐，在碳青霉烯类耐药的G-菌感染，作为联合治疗方案中的基本治疗药物应该给予充分的剂量。如碳青霉烯类的推荐剂量为：美罗培南2g，q8h，输注3-4h；亚胺培南1g，q6h。舒巴坦的推荐总剂量为9-12g/d，分次给药，q6-8h，输注3-4h。替加环素的推荐剂量为首剂200mg，维持100mg，q12h。

作为浓度依赖性抗菌药物代表的氨基糖苷类，实验室和临床证据都支持给予更高的初始剂量。如在ICU和癌症合并粒细胞缺乏患者，阿米卡星的初始用量常用至20-25mg/kg，部分病人剂量甚至可以调整至30-35mg/kg，以获得更高的疗效。但高剂量应用时必须监测血药浓度和肾功能[5]。另一种浓度依赖性抗菌药物氟喹诺酮类，也推荐作为联合治疗药物之一采用大剂量治疗耐药菌感染，其中环丙沙星最大剂量可用至400mg，q8h；左氧氟沙星最大剂量可用至500mg，q12h。

需要注意的是，上述剂量不是一般感染的推荐剂量，都超过了我国同类药物药品说明书和药典的推荐剂量，所以仅供临床医生参考，涉及到具体患者是否采用，要充分权衡利弊，结合我国的具体情况，考虑患者病情的严重程度、致病菌的耐药性、代谢和器官功能状态、能够获得的药物和合并用药情况等，并与患者家属充分沟通后作出决定，不宜盲目照搬；应用过程中应注意观察病情变化，尤其是不良反应的监测，并根据病情的变化及时调整剂量，在提高治疗成果率的同时，预防纠纷的发生。

四、防突变浓度

这一点已为大家所熟悉，尤其在浓度依赖性抗菌药物（如氟喹诺酮类）。治疗感染性疾病时，如果抗菌药物的血药浓度仅仅超过致病菌的MIC，在治愈感染、清除致病菌的同时，有可能筛选出耐药菌（尤其在免疫受损的患者），导致耐药菌的播散；但如果血药浓度超过防突变浓度（MPC），就可能在自身免疫系统的帮助下治愈感染，清除所有的致病菌，防止耐药菌的产生和播散。但在时间依赖性抗菌药物，通常认为血药浓度并不是最主要的影响因素，只要提高T＞MIC这一指标就可增加临床疗效。这一点在敏感菌或非XDR菌可以达到，但对于XDR和PDR菌就存在一定的问题，如果仅仅使T＞MIC，同样有可能导致治疗失败，甚至诱导耐药菌的产生。

近期Credito K等[13]报道，体外药敏试验显示，亚胺培南对鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的MIC₉₀值分别为4、8、0.5、8mg/L，但如果要达到MPC₉₀，亚胺培南的值分别为64、64、2、32mg/L。而治疗铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌，亚胺培南的单次给药剂量在1g时，血药Cmax才能够达到66mg/L，超过耐药菌的MPC。通常认为MPC的浓度为MIC的4-16倍。Jaruratanasirikul S等[11]报道，对于MIC=4mg/L的耐药菌，大剂量亚胺培南（1g，2h输注）可以比低剂量（0.5g，2h输注）达到更高的T＞4×MIC（51.6% vs 26.9%）。因此，即使在时间依赖性抗菌药物，依然需要考虑采用大剂量来达到或超过MPC的血药水平，以期在治愈感染的同时防止耐药菌的产生。

总之，合理的抗菌药物给药方案设计必须考虑所用药物的PK/PD，尤其是耐药菌，以不同药物对不同细菌的PK/PD参数为基础，制定合理、安全、有效的给药方案，然后以血药浓度一时间数据或效应作为反馈信息来校正剂量方案，以达到良好的抗菌作用，降低不良反应的发生率，减少耐药性的产生，在挽救患者生命的同时，控制和防止耐药菌的产生。