尿素循环障碍与高氨血症

尿素循环障碍与高氨血症

机体蛋白质分解产生各种氨基酸，这些氨基酸在转氨基、脱氨基、再氨基化等反应中，分解产生氨。尿素循环又称鸟氨酸循环或Krebs-Henseleit循环，它将血氨在体内形成尿素，再随尿排出。尿素循环首先是鸟氨酸与氨及CO2结合生成瓜氨酸；然后，瓜氨酸再接受1分子氨而生成精氨酸；最后，精氨酸水解产生尿素，并重新生成鸟氨酸，接着，鸟氨酸参与第二轮循环。通过鸟氨酸循环，2分子氨与1分子C02结合生成1分子尿素及1分子水。正常情况下，大部分氨经过尿素循环在肝脏形成尿素，自尿中排出，部分为机体再利用，不会产生蓄积。但在尿素循环障碍、严重肝功能异常、某些先天代谢异常时则将出现血氨蓄积，即高氨血症(图34—7)。本内容主要介绍尿素循环障碍引起的高氨血症（hyperammonemia）。

【病因及发病机制】

氨中毒机制尚不十分清楚。一般认为，血氨增高会引起脑氨增加，此时脑组织中谷氨酰胺合成酶活性增高，谷氨酸与氨结合生成谷氨酰胺而解毒。若血氨、脑氨持续增高，L-谷氨酸脱氢酶催化α-酮戊二酸和氨结合生成谷氨酸，可导致三羧酸循环因α酮戊二酸的减少而受抑制，从而使脑组织中ATP生成减少，引起大脑功能障碍，严重时可出现昏迷，这就是肝昏迷氨中毒学说的基础。

先天性尿素循环障碍是引起高氨血症的一组主要疾患，包括6种酶的缺陷：氨甲酰磷酸合成酶(CPS)缺乏即高氨血症Ⅰ型、鸟氨酸氨甲酰转移酶(OTC)缺乏即高氨血症Ⅱ型、精氨酰琥珀酸合成酶(ASS)缺乏即瓜氨酸血症、精氨酰琥珀酸裂解酶(AL)缺乏即精氨酸琥珀酸血症、精氨酸酶缺乏即精氨酸血症及鸟氨酸-δ-转氨酶(OAT)缺乏即高鸟氨酸血症。上述酶缺乏中除OTC缺陷为x连锁显性遗传外，其余酶缺乏均为常染色体隐性遗传。其他多种氨基酸代谢异常、有机酸血症、脂肪酸代谢异常、线粒体病亦可合并高氨血症。

【临床表现】

氨对神经系统有很强的毒性，患者临床症状的严重程度取决于酶活性缺陷的程度及血氨浓度。酶完全缺陷者病情最重，常于新生儿出生2d后早期发病，最初的征象是嗜睡和喂养困难，随着发生呕吐、低体温、呼吸困难、通气过度和碱中毒或酸中毒、惊厥，甚至昏迷状态，血氨多在400μmol／L以上，同时因脑水肿而致颅内压增高，病死率极高。部分酶缺乏时则因程度的不同有较大的差异，各个年龄阶段均可发病，其中以婴幼儿期为多见。病程可为渐进性，如慢性进行性智力损害、癫痫、行为异常，也可为间歇性发病，慢性期可见脑皮质萎缩、髓鞘生成不良、海绵样变性。常因感染、高蛋白质饮食、饥饿、疲劳等诱发急性发作。先天性尿素循环障碍中各种酶缺乏所致的相应临床表现见下述。

1．高氨血症Ⅰ型CPS基因位于2q35 有两类形式：①新生儿型：常于生后数日出现反应差、喂养困难、呕吐惊厥、意识障碍、脱水、代谢性酸中毒、酮症酸中毒等异常，病死率高。②迟发型：常于婴儿早期起病，临床表现轻重不等，发作可为间歇性，常因高蛋白质饮食、饥饿、发热等诱发急性发作，神经系统损害可为进行性。如未早期治疗，预后不良。

2．高氨血症Ⅱ型OTC基因位于Xp21.1 是尿素循环障碍中最常见的类型，新生儿期起病的常为点突变，尤其是男性患者半合子发病较重且较早，酶活性完全消失，女性杂合子有部分酶活性存在，症状较男性轻。由于起病急骤，诊断困难，病死率极高。因此，对于原因不明的呕吐、昏睡、惊厥、中风样发作、肌张力增高、过度换气、肝肿大的患儿应及时查血氨，争取早期诊断，降低病死率。女性症状出现较迟。迟发型患者多为错义突变，大多初次发病之前无特异性症状，智力发育正常，多于婴幼儿期起病，也有少数患者成年后发病。发热、饥饿、感染、手术等应激状态时，由于肌肉蛋白分解增加，可能导致高氨血症的急性发作。

3．瓜氨酸血症ASS基因位于9q34-qter，包括16个外显子 经典型者多于新生儿期起病，全身ASS缺乏。临床表现差异很大，重者除哺乳困难、呕吐外，还出现惊厥、四肢强直、意识障碍、新生儿期病死率高；成活者多见脑萎缩、智力损害，轻者几乎无症状。成人型肝ASS缺乏，可于青春期至成人发病，血、尿瓜氨基酸浓度常为中等度增高，精氨酸水平增高，临床症状可见精神行为异常，半数患者有嗜睡倾向，急性发作时可出现意识障碍、昏迷、猝死。

4．精氨酰琥珀酸血症AL基因位于7cen→q11.2 根据发病时期可分为新生儿型和迟发型，与高氨血症Ⅰ型类似。约半数患者有结节性脆发症，发干上有小结节，脆且易断，毛发较短。

5．精氨酸血症，精氨酸酶基因位于6q23 除一般高氨血症症状外，可有步态异常、痉挛性瘫痪、小脑性共济失调。

6．高鸟氨酸血症OAT基因位于10q26 除一般高氨血症症状外，进行性视力损害为本症的特点。初期可为视力下降，随病情发展可出现夜盲、视野障碍、白内障、失明。眼底检查可见小圆形萎缩，逐渐进展，最终导致黄斑萎缩。少数患者可伴随近端肌无力。

【诊断】

对于可疑患者，应及时进行血氨测定，血、尿氨基酸分析，肝肾功能测定及其他有关检查，有助于大部分尿素循环障碍的诊断，以争取早期治疗。脑电图检查常有异常。典型改变为节律变慢，出现弥漫性θ波，有时也出现δ波。昏迷时两侧同时出现高波幅δ波。病因诊断除一般生化检查外，需依赖酶学分析与基因诊断。

(1)高氨血症Ⅰ型 其血氨升高约为正常人的10倍，血及尿的甘氨酸及谷氨酰胺的浓度、脑脊液中的谷氨酰胺的浓度升高，低瓜氨酸血症。

(2)高氨血症Ⅱ型 其生化特点为血氨增高，甚至超过肝昏迷患者的氨中毒水平；低瓜氨酸血症、血及尿的谷氨酸及谷氨酰胺的浓度升高、尿乳清酸排泄增加，血浆尿素含量正常。

(3)瓜氨酸血症 血、尿、脑脊液中瓜氨酸浓度常显著增高，谷氨酸及谷氨酰胺的浓度升高，精氨酸水平低下，并有高浓度的精氨酰琥珀酸酯及其酐的存在。

(4)精氨酸琥珀酸血症 以血、尿精氨酸琥珀酸增高为特征。

(5)精氨酸酶缺乏者 血、尿精氨酸浓度异常增高。

(6)高鸟氨酸血症的生化特点为血、尿鸟氨酸浓度异常增高。

【鉴别诊断】

由尿素循环障碍引起的高氨血症，实验室检查主要是血氨增高。有机酸血症者，除高血氨外，伴有严重酸中毒。作血氨基酸及尿乳清酸(OTA)有助鉴别：血瓜氨酸<5< span="">μM：如OTA高，为高氨血症Ⅰ型；OTA低，则为高氨血症Ⅱ型；血瓜氨酸>1 000μM，为瓜氨酸血症；血瓜氨酸100～300μM伴精氨酸琥珀酸增高，为精氨酸琥珀酸血症。

在新生儿期要与一过性高氨血症相鉴别，一过性高氨血症多见于早产儿，多在生后24h出现，有神经抑制症状，幸存者不会复发，是否留有神经系统后遗症，取决于新生儿期受损的程度。对于较大婴儿应考虑到脂肪酸氧化缺陷。患这些疾病时血氨水平常超过1 000μmol／L。患儿神经受损及发育延迟程度取决于新生儿时高氨血症昏迷时间的长短。

【治疗】

高氨血症的治疗分急性期与缓解期两阶段，一方面要促进血氨的排泄，一方面需要限制蛋白质摄人、减少肌体蛋白质分解以减少氨的产生。目前，国内外仍以低蛋白质饮食为主，非发作期天然蛋白质摄入量控制在0．5～1．5g／(kg·d)，适当补充一些其他必需氨基酸0．5～0．7g／(kg·d)，并保证充足的热量供给，可给予高糖饮食或静脉输入10％葡萄糖(25～35mg／kg)。急性发作即高氨血症时，除低蛋白质饮食外，应卧床休息，减少氨的生成。可给予苯甲酸钠250mg／kg、苯乙酸钠250mg／kg以促使氨的消除。高氨血症Ⅱ型者用瓜氨酸治疗有效；瓜氨酸血症、精氨酸琥珀酸血症可给予精氨酸[300～700mg／(kg·d)]、安息香酸钠。如高鸟氨酸血症者给予大剂量维生素B6对病例可部分有效，限制精氨酸、适当补充脯氨酸、肌酸也有一定的疗效。严重时则需进行血浆置换或腹膜透析，促进氨的排泄。为减少肠道产氨，应注意通便，可应用乳果糖使肠腔呈酸性以减少氨的形成和吸收，或给予适量肠道不易吸收的抗生素口服，如新霉素、甲硝唑，抑制肠道细菌的繁殖产氨。丙戊酸钠、扑热息痛、阿司匹林等药物可能诱发或加重高氨血症，治疗中应加以回避。

【预后】

高氨血症患儿的预后取决于发现早晚与长期治疗两方面，如果高氨血症诊断较晚、治疗不规则者预后差；发作频繁，即使早期开始饮食治疗，智力损害仍较为明显，病死率很高。但是，随着诊断技术与治疗方法的进步，本症的预后将得到进一步改善。

【预防】

近年来，欧美、日本等先进国家，通过酶学、基因诊断，对于有明确家族史的家系进行杂合子筛查，有效地预防了本症的发生。测定羊水细胞的鸟氨酸氨甲酰转移酶、精氨基琥珀酸合成酶或精氨基琥珀酸裂解酶活性可作出相应的产前诊断。一些国家和地区也陆续开展了本症的新生儿筛查，大大提高了本类疾患的早期诊断率，有效地改善了预后。

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