生长激素治疗与儿童体重增加有关系吗？

引言

生长激素（GH）具有广泛的生理作用，不仅可以促进身高发育，而且还会影响身体组成。众所周知，GH 可促进脂肪分解，因而儿童和成人 GH 缺乏症患者的体重会增加，如 GH 分泌受损导致与瘦体重相关的脂肪组织占比增加等身体组成改变。

GH 不仅用于治疗身材矮小相关的各种适应症，如 GH 缺乏症（GHD）、特纳综合征（TS）、小于胎龄儿（SGA）及 Prader-Willi 综合征（PWS）等，还用于改善身体组成。可以推测，越来越多的体重正常的患者会在早期接受 GH 治疗。

研究者已经发表一篇文章，在该文中给予年龄小于 8 岁的 GHD 儿童患者 GH 治疗，用药时间为1年。结果发现，低体重患者的体重出现增加，而超重患者的体重出现下降。但没有类似的 GH 用于其他适应症的研究，也没有 GH 用于接近成人身高患者的数据。因此，研究者根据 KIGS 数据库，研究了GH 用于身高接近成年身高的各种适应症患者（特发性 GHD、TS、PWS、SGA）后对体重的影响。患者在开始治疗前根据年龄和体重确定 GH 用药剂量，然后分析体重变化，这是本研究的创新点。

患者和方法

患者信息来自辉瑞国际生长数据库（KIGS）。KIGS 是一项上市后监测研究，在一项非介入性研究协议的指导下进行，所有参研中心的伦理委员会均批准了该协议。所有患者均签署了知情同意书。研究的目的、历史和资金来源已有文章提及，不再赘述，这里简要介绍一下研究过程。KIGS 数据库从全球范围招募患者，时间从 1987 年至 2011 年，研究 GH 替代治疗的疗效和安全性。大部分患者来自欧洲，其次是美国。所有纳入KIGS 数据库的儿童患者必须符合下列标准：1）确诊为特发性 GH 缺乏症（IGHD，根据 KIGS 病因分类列表，KIGS 编码 1.1，至少两次GH刺激试验的最大 GH 值 < 10 μg/L）、特纳综合征（TS，KIGS 编号 3.2.1）、 普拉德威利综合征（PWS，KIGS 编号 3.2.3 或者 3.3.5）或小于胎龄儿（SGA，KIGS 编号 3.4+ 或者 3.5+），出生身长和/或出生体重 < -2 SDS；2）青春期前（男性，睾丸体积＜4 mL；女性，Tanner 乳腺分级＜B2）开始接受 GH 治疗；3）有近成年身高（NAH）数据（女孩超过 14 岁，男孩超过16岁，前一年身高增速＜2 cm/年）；4）接受 GH 治疗最少 4 年。排除有肿瘤、其他垂体损伤或者混合型生殖腺发育不全（核型 45X/46XY 和变异）的儿童患者。根据上述入排标准，研究共纳入 4727 例儿童患者。

研究者未纳入特发性矮小症患者，因为这一适应症在美国已批准，但在欧洲没有批准。研究者纳入的适应症是在欧洲和美国都被批准的适应症，这样结果才能具有全球性，同时可以使国别特异性体重增加导致的误差降到最低。

GH 的剂量单位为 mg/kg/week。所有患者每日接受 GH 注射治疗。根据 KIGS 的原则和常规操作分析数据。特殊的是，身高和生长速度数据与瑞士的参数数据进行比较。身体质量指数 [BMI = 体重 [kg]/身高2[m2]] 与 Cole 等的数据进行比较。根据 BMI 将患者分为以下几组：1）低体重：BMI＜第 10 百分位数；2）正常体重：在第 10 百分位数 ≤ BMI ≤ 第 90 百分位；3）超重：第 90 百分位数 ＜ BMI ≤ 第 97 百分位数；4）肥胖：BMI＞第 97 百分位数。将患者按体重进行分组是因为 GH 对不同体重的作用不是呈线性的，因此需要将儿童患者分为低体重、正常体重、超重/肥胖，并分别进行分析。

统计和分析

所有变量采取中位值和第 10 百分位数、第 90 百分位数的形式进行描述。SD 评分（SDS）计算方法如下：患者的个人参数减去同龄参考人群的平均值，除以参考人群的 SD。患者根据适应症、开始 GH 治疗时的体重和年龄进行分组。根据年龄进行分组，是依据患者在开始接受 GH 治疗时年龄是大于 8 岁还是小于 8 岁。在进行患者的组间比较时，使用卡方检验比较定性数据和定量数据，酌情使用 t 检验、Mann-Whitney U 检验、方差分析和 Kruskal–Wallis 检验。多元线性回归分析用于分析不同 GH 治疗适应症患者在开始治疗时和达到 NAH 时 BMI-SDS 的变化。自变量包括年龄、体重 SDS、开始 GH 治疗时的 BMI-SDS、出生时体重 SDS、平均每周 GH 用药剂量和 GH 治疗年数。IGHD 儿童患者接受刺激试验时的 GH 最大值也做为一个自变量。P < 0.05 定义为差异具有统计学意义。使用 SAS 8 软件进行所有的统计分析。

结果

共纳入 2643 例 IGHD 患者、281 例 SGA 患者、1661 例 TS 女性儿童患者和 142 例 PWS 儿童患者。所有患者的基线特征数据见表 1。TS 女性儿童患者开始接受雌激素替代治疗的平均年龄为13.8 岁。

与GH治疗前相比，IGHD组[+0.29（-0.98～1.61]、SGA组[+0.69（-0.72～2.09）]、TS 组[+0.48(-0.61～1.68)]的 BMI-SDS 在达到 NAH 后显著增加，但 PWS 组[-0.02（-1.21～1.07）]无明显增加。

达到 NAH 后，超重和/或肥胖儿童患者的数量与开始 GH 治疗前相比人数增加（IGHD组：+4.9%；SGA组：+4.6%；TS组：+12.9%）。但 PWS 组超重和/或肥胖儿童患者的数量基本没有变化（-0.7%）。

开始 GH 治疗前正常体重的儿童患者，在达到 NAH 后为超重或者肥胖的比例由高到低分别是 PWS 组（43%）、TS 组（24%）、IGHD 组（14%）和 SGA 组（10%）（图 1）。

PWS 组的低体重儿童患者的数量在达到 NAH 后与开始 GH 治疗前相比升高，其他组均降低（IGHD 组：-6.4%；SGA 组：-18.5%；TS 组：-3.7%；PWS 组：+1.4%）。

达到 NAH 后与开始 GH 治疗前的平均 BMI-SDS 变化值见表 2，并根据开始 GH 治疗的年龄与基线体重状况进行区分。所有适应症组的低体重和正常体重患者的 BMI-SDS 增加。所有适应症组的低体重患者中，开始 GH 治疗＜8 岁的患者与开始治疗＞8 岁的患者相比，BMI-SDS 显著增加，SGA 组和 TS 组的正常体重患者中，开始 GH 治疗＜8 岁的患者与开始治疗＞8 岁的患者相比，BMI-SDS 显著增加。IGHD 组的超重和肥胖患者、PWS 组的肥胖患者、TS 组的肥胖女性患者，上述人群的 BMI-SDS 在达到 NAH 后与开始 GH 治疗前相比降低。IGHD 组的肥胖儿童患者中，8 岁前开始 GH 治疗的患者比8随后开始治疗的患者 BMI-SDS 显著降低（P＜0.05），PWS 组的肥胖患者中也看到类似趋势（P=0.05），在 TS 组肥胖女性患者中未观察到差异。

多元线性回归分析结果显示，在开始 GH 治疗后至达到 NAH 期间，BMI-SDS 与年龄呈负相关（与GH 治疗适应症无关，见表 3）。相关性最强的是 PWS 组，γ2 为 0.40。在开始 GH 治疗后至达到 NAH 期间，IGHD 组和 TS 组 GH 平均用药剂量与 BMI-SDS 变化值也呈显著负相关。但性别、最大 GH 峰值、基线身高 SDS 和出生时体重 SDS 与 BMI-SDS 变化值无相关性。

IGHD 组儿童患者的平均身高 SDS 增加值为 1.79（95%CI：0.06～3.68），SGA 组儿童患者为 1.28（95%CI：-0.28～2.42），TS 组为 0.88（95%CI：-0.16～1.93），PWS 组为 1.35（95%CI ：0.48～2.60）。IGHD 组在 8 岁前开始接受 GH 治疗的儿童患者身高 SDS [ 身高 SDS 差值为 2.48（95%CI：1.08～4.37）]，比 8 岁后开始接受 GH 治疗的患者身高 SDS [ 身高 SDS 差值为 1.44（95%CI：0.41～2.72）] 显著增加（P＜0.001）。SGA 组在 8 岁前开始接受 GH 治疗的儿童患者身高 SDS [ 身高 SDS 差值为 1.59（95%CI：0.31～2.66）]，比 8 岁后开始接受 GH 治疗的患者身高 SDS [ 身高 SDS 差值为 1.14（95%CI：0.19～2.12）] 显著增加（P＜0.001）。TS 组在 8 岁前开始接受 GH 治疗的女性儿童患者身高 SDS [ 身高 SDS 差值为 1.05（95%CI：0.09～2.05）]，比 8 岁后开始接受 GH 治疗的患者身高 SDS [ 身高 SDS 差值为 0.73（95%CI -0.29～1.82）] 显著增加（P＜0.01）。PWS 组在 8 岁前开始接受 GH 治疗的儿童患者身高 SDS [ 身高 SDS 差值为 1.59（95%CI -0.11～2.96）]，比 8 岁后开始接受 GH 治疗的患者身高 SDS [ 身高 SDS 差值为 0.70（95%CI -0.62～2.20）] 显著增加（P＜0.001）。