烟雾病的相关知识

1 烟雾病的概念和诊断标准

1957 年首次对烟雾病的脑血管造影特征进行描述，主要包括：自发性willis 环闭塞，以及脑血管呈现“烟雾状”表现，1960 年将其明确命名为烟雾病。烟雾病的病理学特征表现为：颈内动脉末端慢性进行性狭窄，进而导致在脑基底部出现由大量侧枝循环形成的异常血管网，最后双侧颈内动脉闭塞，烟雾状血管消失，颈外动脉系统和椎基底动脉系统向颅内形成大量代偿。该病被日本厚生省的疑难病治疗研究组织所收录。

该组织对烟雾病诊断学标准如下：

（1） 脑血管造影是明确诊断烟雾病的金标准：①颈内动脉末端或大脑前动脉和/或大脑中动脉起始部狭窄或者闭塞；②造影动脉期在狭窄或者闭塞血管附近出现异常脑血管网；③双侧均符合①和②的表现。

（2） 当MRI 和MRA 的表现符合以下所有标准时，可不行脑血管动脉造影检查：①MRA 显示颈内动脉末端或大脑前动脉和/或大脑中动脉起始部狭窄或者闭塞；②MRA 显示在基底部出现异常脑血管网（注意：当MRI 显示在基底节区出现2 个以上可见的流空影时，可以将流空影作为异常血管网的表现）。③双侧均符合①和②的表现。

（3）烟雾病病因学未明确，需要与以下同烟雾病临床表现相似的脑血管损伤的基础疾病进行鉴别诊断：①动脉粥样硬化，②自身免疫性疾病，③脑脊膜病，④脑肿瘤，⑤Down?s 综合征，⑥神经纤维瘤病，⑦头部外伤，⑧头部放射线照射后脑血管损伤，⑨其他。

（4） 病理可以作为诊断参考：① 动脉内膜增厚，主要表现为双侧颈内动脉末端血管管腔狭窄或者闭塞；脂质沉积偶发于增厚的内膜；② Willis 环受累动脉（大脑前、中、后动脉）偶发不同程度的狭窄，或者闭塞并伴有血管内膜纤维细胞的增厚、内弹力膜缺失或局部堆积以及中膜变薄；③Willis 环周围可见大量血管沟通（穿通支和吻合支）；④ 软脑膜可见网状的小血管网。

烟雾病诊断性评估：

烟雾病可以基于上述（1）~（4）标准诊断为明确烟雾病和可能的烟雾病。未行脑血管造影但行尸检解剖时，应参考诊断标准（4）。明确的烟雾病：符合诊断标准（1）或标准（2）并符合诊断标准（3）。儿童烟雾病患者中，如果一侧脑血管符合诊断标准（1）或者（2）中的①和②，同时对侧颈内动脉末端明显狭窄也可做出明确诊断。可能的烟雾病：符合诊断标准（1）或者（2）和（3），但除去诊断标准（1）③和/或（2）③。

2 烟雾病的流行病学

烟雾病多发于包括日本在内的亚洲各国，西方国家少发，由日本报道的烟雾病流行病学数据暂可代表世界分布。早期的流行病学调查包括1970 年由Kudo 对376 名患者进行的评估分析以及Mizukawa 等对518 例患者进行的评估分析。此后，1977 年建立了对Willis 环自发性闭塞研究的委员会。1983 年开始，委员会成员逐渐开展病例统计和随访调查，截至2006 年，共计962 例患者入选，其中有785 例确诊的烟雾病患者和60例可疑烟雾病患者以及62 例类烟雾病患者。除了通过该委员会进行资料统计积累外，在1984 年、1990 年和1994 年分别开展了三次大规模的全国性的流行病学调查。1994 年Wakai 等进行的一次全国性的流行病学调查发现约3900 诊断为烟雾病（该数目为进行过检查的患者人数），3.16/10 万人受到烟雾病的影响，其中发病率约为0.35/10 万人。2005 年患病人数为10 812例，与1994 年的5227 例相比明显增加，现在仍然有不断增加的趋势，该结果产生原因与疾病宣传力度的加大和人们对烟雾病认识的不断加深密切相关，同时，1995 年推出的“烟雾病MRI 和MRA 影像学诊断指南”认为通过MRA 便可诊断烟雾病，因此在无创条件下更易于发现烟雾病。从不同的报道看烟雾病发病的男女比例大致为：1:1.8~1.9.女性多发，10%的病人有家族史。

1994 年日本全国性调查和2006 年数据库评估发现烟雾病首发症状发病年龄相似：表现为“双峰型”,主要的高峰在前十年，其次发生在20岁~30岁，然而最近的一项报告指出烟雾病的首发年龄较之前的结论更高一些。烟雾病不同的首发症状类型将在第四部分介绍。2006 年数据库评估分析指出出血型烟雾病其首发症状出现的年龄在20岁以后，并呈单峰型。然而另一项研究指出出血型烟雾病首发症状出现在50 岁~60 岁之间。

最近几年，无症状型烟雾病和不表现特殊症状的烟雾病（例如头痛）逐渐引起人们的关注。上述类型的患者增加的原因部分是由于MRI 的广泛应用和在体检时进行头部检查的人数增多。Ikeda 等对11 402 例健康体检的患者（男性7 570人，女性3 832 人，均行MRI/MRA 检查）分析后推测烟雾病的患病率在无症状人群中为50.7/10 万人。Baba 等对北海道地区进行了一项流行病学调查，烟雾病的患病率约为10.5/10 万人，该结论远远高于先前调查得出的结论。然而此调查包括动脉粥样硬化在内的患者未排除，同时该研究可能未包含相当数量的相当数量的潜在烟雾病患者（无症状型烟雾病或者仅表现为轻微症状的烟雾病）。

Goto 和Yonekawa 回顾分析了从1972 年至1989 年发表的文章指出除了日本外约有1 063 例烟雾病的报道。这些患者中有625人为亚洲人（韩国289 例，中国245 例），201例为欧洲人，176例为北美或者南美人。1990 年全国性普查报道约3 000日本人患有烟雾病，即使考虑到对本病的认识程度的差异，烟雾病更常见于亚洲患者，而且其最大的病例数在日本。更有趣的是欧洲和北美/南美洲报道的病例中有许多亚裔和非裔患者，而高加索族几乎很少报道。1995 年 Ikezaki 等对韩国29个州的451例患者进行了报道。

3 烟雾病的病理学及病因学

尸检结果发现烟雾病的主要病理表现为颈内动脉末端的狭窄或者闭塞。有学者认为烟雾状血管是侧枝循环的一种表现，而侧枝循环的建立是为了代偿由于血管狭窄引起的脑缺血。在疾病发生的早期（Suzuki 分期为I 期），烟雾状血管少见。管壁中膜平滑肌细胞的衰退和血管平滑肌细胞的大量死亡导致中膜变薄、内弹性膜的波动和重叠、间质中坏死细胞成分的累积以及血管平滑肌的增生均导致血管内膜增厚和血管官腔狭窄，这些均为导致血管闭塞的原因。发生在颈内动脉末端的病理变化在全身动脉亦可发生，大量血管平滑肌细胞的异常被认为是造成颈内动脉闭塞的原因。转录因子（例如肿瘤生长因子-β、碱性成纤维细胞生长因子、人类生长因子）也参与到疾病的变化中。

遗传因素也被认为与疾病发生密切相关，然而由于不完全外显并且与年龄相关，遗传因素的累积被认为导致血管平滑肌细胞死亡和增生。

3.1 家族型烟雾病

有报道将家族性烟雾病与散发的烟雾病在家族相关性上进行区分。有学者称家族性烟雾病约占所有病例的10%,然而随着MRA 的广泛应用，患者亲属中无症状型烟雾病患者的数目会增加。

3.2 遗传因素

家族型烟雾病利用全基因组分析已明确其基因位点为3p24-p26 和8q23,染 色体分析其位于6q25（D6S441）和17q25,.有遗传倾向的烟雾病家族（3 代及3 代以上受影响）其染色体有明显的遗传位点，在这些家族中发现17q25.3 有显着的遗传连锁。目前研究发现，责任基因位于不同的基因位点，表型出现异质性。单侧烟雾病向双侧进展的病例以及疾病起始动脉狭窄转向对侧动脉狭窄的病例已有报道。因此，主要动脉的狭窄、单侧烟雾病、狭义双侧烟雾病被认为是进展性病变，家族型烟雾病已被认为具有相同的基因易感性，是一种不完全外显的常染色体显性遗传病，在同一家族中有不同时期的报道。所以，遗传因素和年龄以及环境因素被认为是疾病发生的必要因素。目前，日本东北大学、山口大学等院校的研究人员采集了约70名烟雾病患者和约460名正常人的DNA,然后进行对比。结果发现，多数烟雾病患者体内的一种叫“RNF213”的基因发生了变异。进一步的研究显示，体内“RNF213”基因发生变异的人患烟雾病的风险是普通人的约190倍。

4 烟雾病的症状

4.1 首发症状

烟雾病可以发生在儿童到成人的任何年龄段。但大体上讲儿童主要表现为缺血症状，成人除了缺血灶症状外还表现为出血症状。表3 反映了烟雾病研究委员会截至2 000年收集的1 127例患者其缺血型和出血型的年龄分布。由于发病年龄和发病类型（出血性和缺血型）不同以及症状的严重程度有差异，我们发现该病的症状和病程是有所变化的。随着MRI 的广泛应用，许多处于无症状期或者仅仅表现为头痛的患者被偶然确诊为烟雾病。

烟雾病研究委员会在1979 年将首发症状分为6 类：出血型、癫痫型、梗塞 型、TIA 型、频发性TIA 型（每月发作两次以上）以及其他型。随后又增加了“无症状型”,2003 年又增加了“头痛型”.表格1 反映了2003 年至2006 年之间收集的962 例烟雾病患者首发症状每种疾病类型的比例。数据资料主要来自于委员会所属的医学中心。在一项北海道地区的调查显示无症状型烟雾病的发作频率与先前的报道相比有所增加，同时成人烟雾病的比例较先前报道有所提高。

4.2 发作频率

表格2反映了到2000 年1127 例明确诊断的缺血型（梗塞型、TIA 型和频发的TIA 型）和出血型烟雾病患者首发症状的分布情况。在这两种发病类型中，肌无力、意识障碍、感觉障碍、头痛、言语障碍最为常见，然而出血型烟雾病首发症状中意识障碍和头痛较肌无力更多见。（P<0.01）。< p="">

4.3 不同年龄和烟雾病类型的症状特点

由于年龄和发病类型的不同症状有所差异。儿童患者首发症状以脑缺血为主，尤其易发生在剧烈运动、吹口琴、食用热食等导致过度换气的情况下，症状表现为突发或者反复发作的昏迷（四肢瘫痪、偏瘫、单瘫），意识障碍、感觉障碍、癫痫发作、头痛。许多患者症状几乎均出现在同侧，但偶尔也会出现左右侧交替发病的情况。此外，有些患者出现不自主运动，例如舞蹈病、肢体震颤，上述脑缺血损伤会持续存在或有所缓解。脑萎缩的发生造成了精神障碍和智力下降，同时会留有脑梗塞后遗症。烟雾病患儿的大脑后动脉直到疾病发展到高程度时才会受累，小于5 岁的患儿与成人不同，临床表现多为缺血型，颅内出血少见。成人患者尤其年龄在25 岁以上时通常以突发脑出血（脑室出血、蛛网膜下腔出血、和脑实质出血）为主，根据出血位置不同其临床症状可表现为意识障碍、头痛、肌无力和言语障碍。颅内出血一般为微量脑室出血，所以症状轻微，然而仍会导致一定的神经功能损伤，若发展到严重程度可能会导致死亡。此外，患者再出血的概率很高，大约有一半的患者由再次出血引起死亡。

除了上述症状外，成人烟雾病也可表现为缺血症状。这些患者会出现年龄相关性血管变化，导致脑梗塞的发生从而引起永久性损伤。随着MRI 的广泛应用，无症状型烟雾病和仅表现为头痛的烟雾病被相继确诊。头痛的特征多种多样，包括偏头痛样的跳痛或者是紧张性头痛的钝痛。到目前为止，头痛的确切发病机制尚不明确。

5 类烟雾病与单侧烟雾病

5.1 类烟雾病

5.1.1 定义

类烟雾病是指表现为颈内动脉末端狭窄/者闭塞或者合并大脑前或/和大脑后动脉起始部出现异常血管网并且伴有一种基础疾病。在单侧烟雾病中，如果存在基础疾病，我们也可将其称之为“类烟雾病”.

这种情况被叫做“类烟雾病”（“烟雾综合征”和“近似烟雾病”的近义词）。

单侧烟雾病不合并基础疾病应被认为是可能的烟雾病，并且要与“类烟雾病”区分开。

5.1.2 补充事项

以下疾病被认为是基础疾病：动脉粥样硬化、自身免疫性疾病（系统性红斑狼疮SLE、抗磷脂抗体综合征aas、结节性多动脉炎、干燥综合征）、脑脊膜炎、神经纤维瘤病、颅内肿瘤、Down?s 综合征、头部外伤、放射性损伤、甲亢、头狭窄、先天性卵巢发育不全、先天性肝内胆管发育不良征、William?s 综合征、假性吐纳氏综合征、玛法综合症、结节性硬化、糖原累积病1 型、Parder-Willi综合征、Wilms 肿瘤、原发性草酸盐沉积病、镰状细胞性贫血、Fanconi 贫血、球形红细胞增多症、嗜酸性粒细胞增多症、2 型纤维蛋白溶酶原不足、钩端螺旋体病、丙酮酸盐激酶缺乏症、蛋白质缺乏、蛋白C 缺乏症、纤维肌性增生、成骨不全症、多囊肾、口服避孕药以及药物中毒（可卡因等）。

5.1.3 证据

类烟雾病可以发生在任何阶段。小儿患者多患有先天性疾病而成人患者则更多的患有后天性获得性疾病。类烟雾病表现为癫痫、头痛或者无症状。由于基础疾病（潜在疾病）造成的精神发育迟滞合并脑血管病相关的症状导致了临床表现复杂。

类烟雾病血管造影差异很大，可以出现与烟雾病相似的血管表现到与烟雾病造影表现一致，又可以出现明显不同的结果，例如动脉粥样硬化的造影表现。在一项关于类烟雾病合并神经纤维瘤病的研究中，单侧病变占30%,类烟雾病放疗后，受累动脉造影剂显影增强而在确诊的烟雾病患者中造影结果未明显增强。与辐射相关的烟雾病中，包括颈外动脉在内的侧枝循环显影良好。在病理方面，由于基础疾病的不同其结果也不同。合并神经纤维瘤病的类烟雾病中，病变处可发现炎性细胞的渗入。类烟雾病继发脑脊髓膜炎的病理表现与确诊的烟雾病相似。类烟雾病的治疗与烟雾病相同。有报道认为对于合并激素分泌异常的类烟雾病（甲亢）和合并自身免疫性疾病的类烟雾病，分别对内分泌紊乱进行调整以及免疫抑制治疗是有效的。对类烟雾病合并神经纤维瘤病、Down?s 综合征以及放射性疾病行血管重建治疗（直接或者间接）是有效的。血管重建术预防类烟雾病患者再次出血的效果尚未明确。在类烟雾病中单侧病变会逐步发展成双侧，基础疾病的性质对患者的预后有很大影响。

5.2 单侧烟雾病

5.2.1 定义

单侧烟雾病也被称为可能的烟雾病，表现为颈内动脉末端单侧狭窄或者闭塞并伴有烟雾状血管的形成。单侧病变可能合并有其他的基础疾病，例如甲亢、颅内动静脉畸形、Down?s 综合征、Apert?s 综合征、神经纤维瘤病、头部放射治疗后、系统性红斑狼疮以及干燥综合征。当合并上述基础疾病时，我们称之为类烟雾病。儿童患者单侧烟雾病合并对侧颈内动脉末端狭窄时我们认为此时为确定的烟雾病而不再是单侧烟雾病。

5.2.2 流行病学

2006年对2 998个日本机构进行初步调查发现，在2635 例烟雾病患者中单 侧病变的发病率为10.6%.单侧烟雾病偶有家族病史，对15个有3带或者3代以上的发病家族分析发现除了43 例明确的烟雾病外，有5 例为单侧烟雾病，推 断该病有可能是常染色体显性遗传，因此，有家族病史的单侧烟雾病被认为是烟雾病的一种亚型。此外，单侧烟雾病与明确的烟雾病有所不同，因为单侧烟雾病没有阳性家族病史同时也没有脑脊液中碱性成纤维细胞生长因子水平的增高。

5.2.3 症状和诊断标准

单侧烟雾病的症状与明确的烟雾病症状相同，除了缺血症状，还包括出血症状、并发脑动脉瘤、不随意动动等。需要通过脑血管造影进行明确诊断，判断脑缺血的严重程度依赖于脑血流灌注显像。

5.2.4 单侧型烟雾病向双侧性烟雾病进展

从不同的报道中发现，单侧发展到双侧的概率为从10%到39%.有一项研究 对10 例单侧烟雾病随访10 年后发现仅有1 例（10%）儿童患者进展为双侧烟雾病。在另外一个研究中，6 例患者中有2 例（33%）从单侧病变进展为双侧病变。在对64 例单侧烟雾病随访1到7 年后发现，有17 例（27%）患者进展为双侧，并且发现5 年内发生双侧病变的患者儿童常见并且烟雾病发作年龄早。也有研究对12 例儿童患者以及5 例成人患者进行随访发现有6 例儿童患者在随访20 个月内出现双侧进展性病变。