阻击银屑病--治疗银屑病新的药物

2013-02-21 00:00来源：丁香园作者：蛰虫

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新近的药物给予重症银屑病患者以美妙的承诺，但是，对于更多病情相对不那么严重的患者，他们的治疗选择是什么？澳大利亚科学作家 James Mitchell Crow 近日在线发表于 Nature 的文章中，通过综述近期异军突起的银屑病生物疗法和小分子药物，给出了振奋人心的答案。

加拿大 Probity 医学研究院的临床研究员 Kim Papp 认为，现在正处于一个非凡的时期。最令人兴奋的是抗白介素（IL）-17 类新药的产生。 抗 IL-17 已经被证明有效。在过去的十年里，Papp 管理了超过 100 种针对银屑病新治疗方法的临床试验研究。

不仅有效，截至目前来看这些药物也是安全的。鉴于目前的 II 期临床所见，所有这些治疗均耐受良好并持续有效。

新药层出不穷

银屑病的治疗强烈需要新的治疗手段。一项国家银屑病基金会的调查结果显示，波特兰的一个患者团体中，有 40% 的银屑病患者因近期的治疗不力而忍受疾病折磨之苦。然而，大多数银屑病患者都将无法从昂贵的生物制剂如抗 IL-17 类中获益。对大多数银屑病患者来说，基于抗体的生物制剂短期内无法广泛应用于临床。这一差别很可能催生银屑病治疗药物的又一等级，这些药物正悄然通过临床试验。

第一种治疗银屑病的新生物制剂是 2003 年美国食品和药品管理局（FDA）批准的阿法赛特，是一种抗 T 细胞药物。随后又有 5 种药品获得批准，最后一个是 2009 年的优特科诺（优特克单抗）。这些药物针对免疫系统中引起银屑病特有皮肤细胞角化的不同信号分子或细胞因子靶标进行治疗。

优特克诺阻滞两种细胞因子：IL-17 的上游因子 IL-12 和 IL-23。目前这种药物已经成为检验新的银屑病生物制剂疗效的标尺。银屑病疗效依据银屑病皮损面积和严重度指数（PASI）75 进行评判；即以 PASI 进行评判，病情获得至少 75% 的缓解。在治疗 12 周时，优特克诺可取得 67% 的 PASI75 缓解。

就像其他抑制免疫系统的药物一样，优特克诺的主要顾虑也是严重的副反应风险。如相同作用机制的生物制剂 briakinumab，临床试验因发生严重的主要心血管事件而停止。优特克诺至今未出现相关的严重不良事件。如果安全可信度升高，可能会进一步提升安全相关要求。然而严重的不良反应也可能数年后才会表现出来。2009 年，六年前被批准的一个叫做依法利珠的生物制剂在发生 3 例进行性多灶性白质脑病后撤市。

优特克诺现在在 III 期临床试验中与三种抗 IL-17 药物进行竞争：brodalumab、ixekizumab 和 secukinumab。英国曼彻斯特大学专门从事银屑病相关研究的皮肤科学者 Christopher Griffiths 认为，这些药物均已证明非常有效。约半数参与抗 IL-17 药物大剂量 II 期临床试验的参与者获得了 PASI100 缓解，即银屑病完全治愈。 这与现在接受一线生物制剂治疗的患者获得 PASI75 缓解的比例相当。

的确，这些药疗效好得令人惊讶。动物试验提示，上游阻断剂优特克诺疗效较阻断 IL-17 的效果更好。IL-23 是唯一一种注射入小鼠皮肤后可以发生银屑病型皮损的分子。尽管事实上优特克诺同时靶向治疗 IL-12 和 IL-23，其治疗银屑病的疗效完全源于阻滞 IL-23。由此默克公司发展出了新的专一靶标 IL-23 的阻滞剂 MK-3222，以求降低由靶标 IL-12 所带来的不必要的风险和副作用。

抗 IL-17 类为什么表现如此之好目前尚不清楚。但对 IL-17 的研究仍处于早期阶段，仍有很多未知因素。

基因研究给出了线索。抗 IL-17 类的临床疗效固然令人印象深刻，但更让人惊讶的是在银屑病皮损方面的基因改变。即使 IL-17 是位于上游的调节因素，这些药物仍能下调银屑病中每一种重要细胞因子的表达。在银屑病相关基因上的表达相当强，甚至比优特克诺还有效。

虽然有如此强的疗效，但抗 IL-17 类和优特克诺以及其他生物制剂一样应用受限：目前只允许用于重症银屑病患者。

如何使中度患者也能受益

银屑病的严重程度是由患者受损皮肤表面积（BSA）的百分比来特征性判断的。BSA3-10% 为中度，但传统意义上认为达到 10% 即可认为是重度。 BSA 为 9% 的患者就不能使用生物制剂进行治疗，部分出于花费的考虑，部分出于安全考量。在英国，这些药物治疗花费可达到每人 11，000 英镑（17,500 美元）。医疗保险和健康保健系统是无法承担的。同时还必须考虑风险 / 收益比。就像撤回的依法利珠那样，需数年时间来证明严重副作用的出现。对中度患者来说，这种风险超过了收益。

有大约 90% 轻度和中度的银屑病患者并没有可以使用的新型生物制剂。所以，截至目前，大多数银屑病患者缺乏新的治疗手段。

有两种现在正在进行 III 期临床试验的药物可能会使中度银屑病患者受益。它们是辉瑞公司的 tofacitinib（即枸橼酸托法替尼， FDA2012 年 11 月批准用于用于类风湿关节炎）和塞尔基因制药的 apremilast。这两种药物均为小分子化疗药物，故成本比生物制剂更便宜。不像生物制剂必须通过注射，这两种药物可以口服。Tofacitinib 为酪氨酸激酶（JAKs）分子。敲除 JAKs，即不产生银屑病相关细胞因子受体位点。而 Apremilast 是通过阻滞细胞因子合成所必需的磷酸二酯酶 4（PDE4）而发挥作用。Papp 希望，这些小分子可以以口服或局部应用的剂型用于治疗非重度银屑病患者。

这两种药物的 II 期临床数据并不像生物制剂那样令人印象深刻。在 tofacitinib 的研究数据中，有 67% 患者达到 PASI 75 缓解，apremilast 为 41%。不过因为两种药物都未出现明显的副作用，可以用于非重症银屑病患者的治疗。特别是 Apremilast，尤其适于治疗中度活动的银屑病患者。Apremilast 很可能是匹黑马。虽然 apremilast 无法达到生物制剂那样好的疗效，但是有很好的安全性。尽管 JAK 阻滞剂的长期安全性尚不明确，但最终这种药物也可以在治疗中度银屑病中占得一席之地。

然而，对大多数银屑病患者来说，他们病情过于温和而无法得到系统的治疗。对他们来说，新的小分子药物软膏剂就是一个好消息。例如，辉瑞已将 tofacitinib 制成外用剂型，并取得了振奋人心的结果。尽管塞尔基因尚无发展 apremilast 外用剂型的计划，但 Anacor 制药正在开发一种局部应用的 PDE4 阻滞剂。这两项疗法均在进行 II 期临床试 验中。

膏剂貌似是治疗银屑病最合理的载体介质，但这种剂型有其特有的问题。目前难以开发出一种介质能够让足以发挥疗效的药物渗透进入皮肤屏障。所以，开发膏剂比开发丸剂要困难的多。一旦安全性得到确认，抗 IL-17 类就可以成为治疗中度银屑病的处方药。其他疾病中已经有生物制剂取得这样的资格，但这需要时间。

不论病情轻或重，我们都要努力去开发对所有银屑病患者都有效的治疗；这是银屑病药物开发上值得尊敬的伟大转变。从优特克诺获批开始，银屑病药物治疗结束了绝大部分依靠器官移植免疫抑制和类风湿关节炎治疗药物移植应用的历史。不仅如此，新的小分子治疗药物正在奋起直追。对医生来说，银屑病本身就是个非常好的临床研究对象，他的研究研究目前已处于领先水平。