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肖红
肖红 主治医师
医生集团-北京 线上诊疗科

宫颈癌

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宫颈癌放射治疗及进展

宫颈癌的放射治疗(以下简称放疗),由腔内镭疗开始至今已超过一个世纪,目前仍是宫颈癌的基本治疗方法之一。根据FIGO国际年报,1982~1993年间在世界范围内,宫颈癌的治疗与放疗有关的病例超过80%【1,2】。放疗适应症广泛,各期宫颈浸润癌均可采用放疗,不适于手术的原位癌患者,亦可采用放疗;晚期患者、不宜行根治性放疗者,亦可采用放疗行姑息性治疗,以改善症状,延长生命。近几十年来,宫颈癌放疗技术有了不少进展。下面对宫颈癌放疗的现状及进展加以简述。

1 腔内放疗技术的发展
腔内镭疗开创了宫颈癌治疗的新纪元,但是腔内镭疗长期以来未解决工作人员受量问题。自上世纪60年代开始的腔内后装技术解决了工作人员的防护问题。后装治疗经由手工后装到机械控制发展到今日计算机控制、带有治疗计划系统的多功能后装治疗机。这种多功能后装机目前已广泛应用于宫颈癌的放疗中。
传统腔内治疗应用的是低剂量率腔内治疗,由于应用时间较长,积累了较多经验。伴随着后装技术的出现,高剂量率腔内治疗开始应用于宫颈癌的放疗。由于高剂量率治疗时间短,方便了病人,提高了治疗病人的数量,因而特别受发展中国家欢迎。国内目前多采用高剂量率治疗,放射源多采用易于防护、短半衰期的192Ir源。此外,放射源的微型化使得近距离治疗特别是组织间插植治疗更为方便。
放射源中,252锎的临床应用为近几年的一个进展。252锎作为腔内放疗的中子源目前已在几个国家临床应用,且已用于后装腔内放疗。我国亦已有252锎后装机及用于宫颈癌放疗的临床报道【3】。

2 体外照射技术的改进
宫颈癌体外照射可弥补腔内治疗的不足,增加A点以外的宫旁浸润区和淋巴转移区的剂量。一个世纪以来,体外照射治疗机经历了从常规X线治疗机到60钴治疗机到目前多种加速器的应用三个阶段。能量的不断增加,增加了深部剂

*北京妇产医院肿瘤科(北京,100006);**协和医科大学中国医科院肿瘤医院妇瘤科(北京,100021)
量,减少了皮肤剂量,提高了疗效,减少了副作用。从临床使用技术上讲,除垂直照射外,亦出现旋转、钟摆及等中心技术应用于宫颈癌放疗的报告【4】。而且随着计算机技术和影像学技术的发展,近年出现了γ刀、χ刀、三维适形照射、调强治疗等新技术【5~7】。这些新技术用于宫颈癌的治疗尚处于探索阶段,尚不能取代目前体外照射与腔内照射相结合的常规放疗。

3 宫颈癌单纯放疗中应注意的几个问题
各家放疗单位所用的机器不同,采用的放疗方法也不尽相同,他们均积累了自己的经验,但是宫颈癌单纯放疗中有一些共同的原则和应注意的问题:
3.1 消除量 消除量是指外生型、体积大的肿瘤给予一定剂量,使之大致恢复至正常宫颈外形的剂量。一般在开始放疗时,施行阴道治疗或组织插植。消除量可以源旁10㎜处作剂量参照点,一般消除量10~20Gy。应注意肿瘤消除需要时间,故当治疗开始之初,在全盆照射时给予消除量,当全盆照射结束时,宫颈外形得以恢复。
3.2 注意宫腔剂量 宫颈癌的临床分期,虽然已不依宫腔侵犯与否作为条件,但宫体受累还是常见的。Nogachi等【8】报道,宫腔受侵在Ib期为7.8%,IIa期为25.5%,IIb期38.2%,总受累率为21.6%,而宫体受累又常伴淋巴及周围组织的转移,所以不应忽视宫体因素,应注意宫体受量。若仅考虑宫颈及宫旁的剂量,忽视宫体受量,可能易致宫体复发。
3.3 子宫移位 临床常见,由于某些原因,如炎症、肿瘤,盆腔手术等常致子宫位置不在盆腔中,而是侧向移位。此时应考虑宫腔治疗时,对宫旁剂量的影响(远离侧剂量降低,移位侧剂量增加)。应仔细分析造成移位的原因,并对体外剂量加以调整,以弥补对宫旁剂量的影响。
3.4 注意宫腔、阴道解剖位置 正常宫体前倾,子宫与阴道成一定角度,治疗时应考虑此一因素对剂量及分布的影响。宫腔和阴道分别治疗,可减少这种影响,并减少宫口水平、直肠、膀胱部位的剂量率,对减少并发症有益。
3.5 个别对待 某种方案不一定适合每个具体的病例,应根据病人的具体情况及治疗设备和经验,在上述的原则的基础上进行调整,如:宫颈早期浸润癌,单纯腔内放疗即可;阴道侵犯多且狭窄,宫颈呈空洞合并炎症,治疗从全盆照射开始,并可增加全盆照射剂量,相应减少腔内治疗剂量;明显阴道浸润肿物或孤立转移可用阴道塞子或模子进行治疗;对于宫颈残端癌 应适当增加体外剂量,腔内剂量因无宫体量减少,具体剂量以残端宫颈管的长度、阴道弹性、病变情况及体外照射方式与剂量考虑。合并卵巢肿瘤或炎性包块者,可考虑行手术切除。
4 放疗与手术的联合治疗
放疗与手术的联合治疗包括术前照射和术后照射。
对于宫颈癌根治术后放疗的价值尚有争议。有学者认为,术后照射可以提高生存率;但也有学者持相反意见,认为术后照射不但不能提高生存率,反而增加严重并发症的发生率【9】。我们认为,应严格掌握宫颈癌的手术指征,不能把一些不适于手术的病例进行不适当的手术,而以放疗来“补洞”。当然,对盆腔或腹主动脉旁淋巴转移或血管及淋巴管有瘤栓等某些具有预后不良因素及切缘未净或疑未净的病例,可考虑辅助应用术后放疗。术后放疗多以体外照射为主,阴道残端有癌者则予腔内治疗。应注意,术后照射并发症的发生与严重度与手术广泛程度,放射野面积及剂量有关。
术前放疗近几年受到关注,这主要是因为一些具有不良预后因素的病例如局部肿瘤巨大的Ib2期病例单纯手术疗效较差。人们发现通过术前腔内放疗可改善局部情况,使肿瘤体积缩小,提高手术切除率【10】。由于根治性盆腔放疗后再行广泛性子宫切除及盆腔淋巴清扫,并发症很多,因此在多数单位,术前放疗一般仅予腔内治疗,剂量给予腔内全量放疗的1/3~1/2【11】。由于肿瘤消除需要一定的时间,因此切忌放疗后手术过早而失去术前放疗的意义。如术前予腔内放疗的半量则可于两周后进行手术。

5放疗与化疗的联合治疗
放疗与化疗的联合治疗中,先化疗再放疗(所谓的新辅助化疗,neoadjuvant chemotherapy)和化、放疗同时进行(concurrent radiotherapy and chemotherapy)两种治疗方法近年来研究较多。由于宫颈癌病灶多较为局限且宫颈癌对放疗较为敏感,加之一些临床试验未证实新辅助化疗可提高宫颈癌放疗的疗效【12】,因而不提倡宫颈癌新辅助化疗常规用于宫颈癌放疗病人。而关于化、放疗同时用于宫颈癌治疗的方案,国外的不少临床试验【13~14】已显示出鼓舞人心的结论,目前国内不少单位正在进行这种治疗方案的临床观察。

参考文献
1.Pettersson F(ed). Annual report on the results of treatment in gynecological cancer. Stockholm: FIGO, 1988,20:52: 1992,21:48.
2.Pecorelli S (ed). FIGO annual report on the results of treatment in gynecological cancer. (Vol. 23). Spain: Book print, SL. 1998: 5.
3.罗刚,郑成位,单锦露,等.252锎中子腔内后装治疗子宫颈癌的临床观察.中华妇产科杂志,2001,36:742.
4.孙建衡,曾绵才,徐见道.单纯60Co体外旋转及钟摆治疗晚期宫颈癌的探讨.天津医学杂志肿瘤附刊,1966,4:17.
5.Kavanagh BD, Schefter TE, Wu Q, et al. Clinical application of intensity-modulated radiotherapy for locally advanced cervical cancer. Semin Radiat Oncol, 2002,12(3): 260.
6.Potter R, Knocke TH. The potential of 3-D conformal brachytherapy and external beam radiotherapy in cervical cancer.. Strahlenther Onkol, 2001, 177(12): 641.
7.Portelance L, Chao KS, Grigsby PW, et al. Intensity-modulated radiation therapy (IMRT) reduces small bowel, rectum, and bladder doses in patients with cervical cancer receiving pelvic and para-aortic irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001, 51(1): 261.
8. Noguchi H, Shiozawa K, Tsukahara Y, et al. Studies on parametrial infiltration of uterine cervical cancer. Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi. 1981, 33(11):1943.
9.Gerbaulet AL, Kunkler IH, Kerr GR, et al. Combined radiotherapy and surgery: local control and complications in early carcinoma of the uterine cervix--the Villejuif experience, 1975-1984. Radiother Oncol. 1992, 23(2): 66.
10.Srisupundit S, Tangtrakul S, Linasmita V, et al. Combined radiotherapy and hysterectomy in the treatment of high risk stage II invasive carcinoma of the uterine cervix. Gan To Kagaku Ryoho, 1995,22 Suppl 3:256.
11.连利娟主编.林巧稚妇科肿瘤学.第2版. 北京:人民卫生出版社,1994: 303-310.
12.Shueng PW, Hsu WL, Jen YM, et al. Neoadjuvant chemotherapy followed by radiotherapy should not be a standard approach for locally advanced cervical cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998,40(4): 889.
13.Berclaz G, Gerber E, Beer K, et al.. Long-term follow-up of concurrent radiotherapy and chemotherapy for locally advanced cervical cancer: 12-Year survival after radiochemotherapy. Int J Oncol, 2002, 20(6): 1313.
14.Lehman M, Thomas G. Is concurrent chemotherapy and radiotherapy the new standard of care for locally advanced cervical cancer? Int J Gynecol Cancer, 2001, 11(2): 87.
宫颈癌的防治及护理现状

一、宫颈癌的癌前病变:CIN
 1. 宫颈上皮内瘤变(Cervical intraepithelial neoplasia, CIN)
 2. 宫颈不典型增生(Dysplasia)
 3 .鳞状上皮内病变(Squomous intraepithial lesion, SIL):包括
低度鳞状上皮内病变(LSIL)和高度鳞状上皮内病变(HSIL)。

宫颈癌的癌前病变诊断方法:
 细胞学+阴道镜+颈管刮术三者相结合,必要时行宫颈锥切术

附:细胞学进展
 (1) TBS回报方式
 (2) 计算机辅助细胞检测系统即CCT(Cellular Computer Topography)
 (3) 新柏氏薄层液基细胞学涂片法 即TCT(Thinprep Pap)

TBS报告内容
包括三部份
1. 总诊断范围:在正常范围或其它。
2. 对取材标本评估:满意、满意但限于…
不满意的标本。
3. 具体描述镜下所见。

TBS具体描述形式
良性细胞改变
感染
反应性细胞改变
上皮细胞改变:
鳞状上皮细胞
•没有决定意义的不典型鳞状上皮细胞
•低度鳞状上皮内病变
•高度鳞状上皮内病变
•鳞状上皮细胞癌
, 腺上皮细胞
•宫内膜细胞(良性、在绝经后)
•未明确诊断意义的不典型腺上皮细胞
•宫颈腺癌
•宫内膜腺癌
•宫外腺癌

CIN处理如下:
 CINⅠ级:有随诊条件→定期检查,密切追随,也可采用物理治疗。
 CIN Ⅱ级:首选物理治疗,如病灶较广,病变伸入颈管→锥切(如:LEEP),如合并子宫肌瘤卵巢囊肿,年龄较大自愿做全子宫切除也可考虑。
 CIN Ⅲ级:首选手术治疗,年轻有生育要求或要求提高生活质量者,病灶较局限→锥切(如:LEEP) 。一般须行筋膜外子宫切除术。
 妊娠合并CIN:因75%孕期的CIN病变在产后半年内消退,故更主张随诊观察。

二、关于HPV与宫颈癌的几个问题
1、What is HPV? How does it lead to cervical cancer?
2、Can HPV infections be treated?
3、If I tested positive for HPV, what does this mean for me?
4、If I tested positive for HPV, what does this mean for me?

三、宫颈癌的诊断:
宫颈癌的诊断除包括肿瘤部位、组织类型、分期及细胞分级外,还应包括肿瘤的大体类型。
大体病理分型:
 1. 糜烂型;
 2. 外生型又称菜花型;
 3. 内生型又称结节型;
 4. 溃疡型又称空洞型。

宫颈癌的分期的变化

四、宫颈癌的治疗
 (一)、手术治疗
 (二)、放射治疗
体外照射
腔内治疗
 (三)、化学治疗:地位提高
(1) Chemoradiotherapy
(2)Neoadjuvant chemotherapy

(一)手术治疗
 关于子宫手术的名称与范围:
1、宫颈锥切术:包括环状电切术(Loop electrosurgical excision procedure, LEEP)和冷刀锥切术。
宫颈电锥切术(Loop electrasurgical excision procedure, LEEP)的特点:①手术简单易操作;②器械小巧使用方便;③病人无痛苦,出血少,无需麻醉,门诊即可进行;④由于该机使用高频电流,对组织热损伤小,不影响组织病理学观察,很值得在CIN诊断及治疗中普及推广。
2、全子宫切除术
3、筋膜外子宫切除术
4、次广泛子宫切除术
5、广泛子宫切除术
6、宫颈癌根治术

 宫颈癌手术后处理常规
① 次广泛子宫切除术后5-7天拔导尿管。
② 广泛性子宫切除加盆腔淋巴结清扫术后导尿管的处理:术后3天持续开放; 第3-4天开始定时开放, 每2-4小时开放1次, 同时开始膀胱灌注, 每日1次, 用1:10000高锰酸钾溶液1000ml加温至37-38oC, 灌注后保留20-30分钟后排放;第7-9天酌情拔导尿管, 锻炼自行排尿。拔导尿管后24小时测残余尿, 若>100ml或拔导尿管后不能排尿者, 继续保留尿管定时开放、膀胱灌洗, 配合针灸、中药等治疗。
③ 广泛性子宫切除加盆腔淋巴结清扫术后引流管的处理:阴道引流管术后24小时向外拔出1cm, 同时抬高头部以便引流, 术后48-72小时拔除。腹部引流管术后48-72小时引流液<20ml/24h即可拔除。

(二)、宫颈癌的放射治疗
宫颈癌放射治疗的几个问题
1、什么是放射治疗?
2、放射治疗的原理是什么?
3、放射治疗分哪些种类?
4、放射治疗的并发症有哪些?
5、放射治疗在宫颈癌治疗中的应用
6、放射治疗展望

1、放射治疗的定义
放射治疗是利用放射线(X线、g线、 电子线等)治疗恶性肿瘤的一种局部治疗手段。

2、放射治疗的原理
直接作用:直接杀伤DNA等生物大分子;
间接作用:与生物体中的原子或分子相互作用,产生自由基,通过自由基的扩散对靶分子造成损伤.

3、放射治疗分哪些种类?
 1)、远距离照射(体外照射);
 2)、近距离照射,包括腔内照射、管内照射和组织间插植;
 3)、内用同位素治疗。

附:宫颈癌放疗计划的设计:
 (1).全盆体外照射, DT3000cGy,每日一次,每次DT180cGy,每周五次(周一至周五);
 (2).盆腔四小野照射, DT1500cGy,每日一次,每次DT180cGy,每周四次(一周五天中有一天行腔内治疗);
 (3)腔内治疗:阴道盒与宫腔管治疗同时进行,每周一次,每次A点剂量600cGy,共6次,A点总量3600cGy.

宫颈癌放射治疗期间注意事项:
 1). 放射前向患者及家属交代病情,签署放疗同意书。
 2). 外阴备皮。
 3). 每周查一次血、尿、便常规。
 4). 宫颈癌接受放射治疗患者,隔日予阴道灌洗,以清除坏死脱落肿瘤组织,避免继发感染,提高疗效。
 5). 注意观察、了解病情变化,了解患者主诉, 注意体温、血、尿常规、胃肠反应、大小便情况以及照射野皮肤反应,及时发现肿瘤并发症及放疗副反应,并给予处理。
 6). 体外照射前患者应排空大、小便。
 7). 放疗期间每两周或更改治疗计划前做一次盆腔内诊,评定疗效,酌情制订下一步治疗计划。

4、放射治疗的并发症有哪些?
(1).消化道反应
(2).骨髓抑制
(3).放射性膀胱炎
(4).放射性直肠炎
(5.)放射性小肠炎
(6.)盆腔纤维化

放疗并发症及其处理:
 1).消化道反应:部分患者出现恶心、呕吐、纳差,可予VitB6、胃复安、多酶片,或大剂量孕激素。
 2).骨髓抑制。外周血白细胞数下降时,可予升白安口服,WBC<3000/ml, BPC<7万/ml时暂停放疗。必要时予GCSF100u ih Qod 或输少量新鲜血(距采血≤3天)至血象恢复正常。
 3).放射性膀胱炎:近期反应发生在治疗中,或停治疗3个月内,表现为尿急、尿频、尿痛、血尿、排尿困难等。予氟哌酸、尿感宁、安络血抗炎、止血治疗,症状可迅速消褪。必要时暂停放疗。远期反应发生在放疗后一年以上。
 对中、轻度放射性膀胱炎,采用保守疗法,抗炎止血及症治疗,保持膀胱空虚,失血多者需输新鲜血。重度损害者,必要时考虑手术治疗。
 4).放射性直肠炎:多数发生在放疗后半年至一年内,按直肠病变程度分为三度。一般轻、中度放射性直肠炎以保持治疗为主。 消炎、止血及对症处理或中药治疗。
 5).放射性小肠炎:小肠放射性损害较直肠少见,临床表现为稀便,大便次数增多,粘血便腹痛等,可对症处理。严重时出现小肠溃疡,梗阻,穿孔,需手术治疗。
 6).盆腔纤维化:特别在大剂量全盆腔放射后,可引起纤维化,重者可继发输尿管梗阻及淋巴管阻塞,引起下肢水肿,可用活血化瘀类中药治疗。

5、宫颈癌的放射治疗
几个概念:根治性放疗、辅助性放疗、姑息性放疗

宫颈癌放射治疗的应用
方法 应用指征
单纯放疗 1)IIb期以上;
2)IIa期以下有手术禁忌者。
术前放疗 1)宫颈较大外生型肿瘤,如Ib2期;
2)IIa期阴道侵犯较多;
3)不良病理类型,如:G3、腺鳞癌、
透明细胞癌等。
术后放疗 1)体外照射:盆腔或腹主动脉旁淋巴结
转移;脉管癌栓;手术不彻底者。
2)腔内治疗:阴道切缘有癌或切缘与癌
组织邻近者。

6、 宫颈癌的放疗的护理
放疗前备皮;
疗前排空小便;
高热量易消化饮食,纠正贫血;
腔内照射期间隔日阴道冲洗

7、放射治疗存在的问题及展望

(三)、宫颈癌的化学治疗
1、化学治疗机理是什么?
 中心法则, 细胞增殖周期。

2、化疗药物如何分类?
细胞周期非特异性药物(CCNSA)与细胞周期特异性药物(CCSA)

烷化剂(CCNSA)
抗肿瘤抗生素(CCNSA)
抗代谢药(CCSA,S期)
植物碱(CCSA, M期)
杂类(CCNSA、CCSA)

3、宫颈癌化疗常用药物的特点(共同作用机理、副作用、剂型、一般剂量):
(1). 烷化剂:环磷酰胺(CTX)、异环磷酰胺( IFO等;
(2). 抗代谢药:5-氟脲嘧啶(5-Fu)、氨甲喋呤(MTX);
(3). 抗肿瘤抗生素:阿霉素(ADM)、表阿霉素(E-ADM)、博莱霉素(BLM)、平阳霉素(PYM)等;
(4). 植物碱类:长春新碱(VCR)、足叶乙甙(VP-16)、泰素(Taxol)等;
(5). 杂类:顺铂(PDD)、卡铂(Carboplatin等。

4、化疗药物剂量如何计算
 (1)、体表面积
 (2)、体重
 (3)、血药浓度——时间曲线下面积 (Area under the curve, AUC)
AUC是指在给药后,以血药浓度为纵坐标,时间为横坐标所绘制出的血药浓度——时间曲线下面积,也就是由坐标轴与曲线之间形成的空白区。AUC大,表示药物吸收多,反之则吸收少。

5、宫颈癌化疗常用化疗方案
① TP:
Taxol 175mg/m2 iv 3hr d1 (or: 135mg/m2 iv 24hr d1)
DDP 75mg/m2 iv d2或分两天给予d2,3(or: CBP 400-600mg/m2 或AUC6-7,iv d1)
注意事项:水化利尿止吐;防过敏预处理。

② BIP方案
IFO 1.2g/m2 +NS500ml(美司那解毒)iv d1-5
DDP 20mg/m2+NS100ml iv d1-5
BLM 15mg+NS100ml iv d1-2(或3)
疗程间隔3-4周(共4-5个疗程)
③ PVB方案
DDP60-70mg/m2+NS100ml iv d1或 20mg/m2+NS100ml iv d1-5
VCR 1mg/m2+NS10ml(推) iv d1
BLM 15mg+NS100ml iv d1-2
④放疗增敏方案:
DDP+5-Fu+全程放疗
DDP 50-75mg/m2+NS100ml iv d1或 20mg/m2+NS100ml iv d1-4
5-Fu 4g/m2 iv 滴96hr
6、给药途径
 静脉:点滴冲入
 腹腔
 瘤体注射 如转移结节
 鞘内注射 脑转移
 胸腔内注射
 介入性动脉化疗:在X光监测下,经皮股动脉穿刺,对肿瘤营养血管灌注化疗药物+栓塞
 口服
 肌肉注射 对组织无刺激,如BLM

7、化疗的方式
 术前化疗(新辅助化疗)
 术中化疗
 术后化疗:开始时间应在术后1周内

8、化疗护理注意事项
 心理治疗
 病室环境
 饮食
 配药
 熟练穿刺
 输液速度
 避免药量浪费

9、化疗药物的副作用
1).消化道反应
2).骨髓抑制
3).心脏毒性
4).肝脏毒性
5).肾脏毒性
6).肺毒性
7).神经毒性
8).脱发
9).免疫抑制
10).其它

10、常用化疗辅助用药有哪些?
 1).化疗解毒药;
 2).抗呕吐药;
 3).升白药;

(四)、宫颈癌的综合治疗问题:

五、宫颈癌并发症及其处理:
 1.宫颈癌病灶大出血:首选局部填塞、压迫止血。可在出血面涂抹40%福尔马林或凝血酶、止血纱布等,24小时取出。尽早开始放疗止血。
 2.肿瘤坏死感染:宫颈局部坏死感染可局部用呋喃西林粉喷洒,或2%过氧化氢液清洗局部。并应用抗生素治疗。
 3.宫腔积脓:置放宫腔引流管,充分引流脓液。酌情每日或隔日更换至扩张宫颈无脓液排出为止。全身抗生素治疗。
 4.贫血:予高蛋白饮食,辅以维生素C,铁剂、中药补血剂或EPO 3000u ih QOD 。
 5.癌性疼痛:按三阶梯原则,先予非阿片类药物如去痛片等口服,无效者予可待因,最后可使用吗啡控释片止痛。放疗可以缓解照射野范围的疼痛。

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