骨肉瘤的诊断

【概述】

骨肉瘤也称成骨肉瘤，是骨的原发性恶性肿瘤，在原发骨肿瘤中骨肉瘤的发病率仅次于浆细胞骨髓瘤居第2位，其组织学特点是在多数情况下肿瘤细胞产生骨样或不成熟骨。个别情况下这些非常不成熟，以致难以区分其是骨样组织或组织。常需要其他方法的借助来进行肿瘤分类，例如，采用组织化学方法判断肿瘤内碱性磷酸酶的含量；组织免疫学等方法。骨肉瘤的传统分类方法是分骨肉瘤及骨皮质旁肉瘤。近年来的研究表明骨肉瘤的分类有较大的变化，主要是因为骨肉瘤的临床，放射学，组织学不尽相同。目前尚无统一的可接受的方法。有的分类系统根据肿瘤在骨内的精确位置（髓内或中心，骨皮质内，骨表面，骨膜，骨皮质旁）；肿瘤的分化程度（高度分化，低度分化）；肿瘤内成分（骨母细胞、软骨细胞、纤维母细胞、纤维组织细胞、毛细血管扩张、小细胞等）；病灶的多少（单一的，多发的），骨本身状况（正常，该处有paget病、骨损伤、放射治疗或是其他肿瘤，例如：骨软骨肉瘤、软骨肉瘤、骨母细胞瘤）进行分类。

【诊断要点】

诊断要点概述

1．一般型骨肉瘤
虽然骨肉瘤在各年龄组中均有报告，但大多数发生在10~20岁。男性多于女性，约为2∶1。骨肉瘤易于侵及生长迅速的干骺端。最典型的位置是在管状骨（约80％病例）。股骨远端及胫骨、肱骨的近端是最常见发病部位。全部病人的50％~70％病变发生在膝关节周围。发生在腓骨、髂骨、下颌骨、上颌骨和脊柱的骨肉瘤较少。在颅骨、肋骨、肩胛骨、锁骨、胸骨、桡骨、尺骨和手、足小骨发生肉瘤者属罕见。骨肉瘤发生于长骨干骺端，可以延伸到骨骺闭合后，但原发在骨骺者罕见。

（1）临床表现 最早出现的临床症状是疼痛，多为隐痛，持续性，在活动后疼痛加重。夜间痛较明显。患部出现包块，包块增长速度常以月计，当肿块明显增大时可出现临近关节的反应性积液，关节活动受限。
肿瘤体积的大小可根据肿瘤部位的深浅，以及肿瘤侵及软组织大小而不一。肿块局部伴有压痛，其硬度根据肿瘤组织内所含的骨组织多少而不同。瘤体较大时则可出现皮肤表面血管怒张现象（图1）。
病人自出现症状至来院就诊时间多在2~4个月内。骨肉瘤细胞分化较好者，来院就诊时间较晚，可在出现症状半年左右。就诊时病人全身情况良好，疾病发展到后期可出现发热、体重减轻、贫血等中毒现象。出现肺转移的病人最初肺部可以无症状，晚期出现咯血、气憋及呼吸困难。

图1 右股骨骨肉瘤
男，20岁，右大腿内侧可见皮肤表面静脉怒张

（2）辅助检查
①化验检查 骨肉瘤患者入院应做全面化验检查，包括血、尿、便；肝、肾功能等，以作诊断及治疗的参考。对骨肉瘤病人我们常采用血沉、碱性磷酸酶、微量元素分析铜、锌比作为动态观察指标。

a．血沉：骨肉瘤早期、硬化型骨肉瘤、分化较好骨肉瘤血沉可在正常范围内。瘤体过大、分化差、有转移者血沉加快。血沉可以作为骨肉瘤发展过程中动态观察指标，但并不十分敏感。

b．碱性磷酸酶：碱性磷酸酶几乎在于机体各个组织，特别是骨骼与牙齿中。该酶主要由造骨细胞产生，在骨肉瘤中有新骨形成时，血液内血清碱性磷酸酶活力增高。其正常值成人30~130U/L。儿童在生长期可达200~300U/L。骨肉瘤早期、分化较好的骨肉瘤、硬化型骨肉瘤、骨皮质旁肉瘤，碱性磷酸酶可以正常。瘤体较大，出现转移则碱性磷酸酶可以高达2600U/L。采用大剂量化疗及手术后，大部分病人碱性磷酸酶下降。如果肿瘤复发或转移则碱性磷酸酶可再度升高。

c．血清铜、锌及铜锌比：血清铜及锌元素是机体生长、发育的重要物质。采用原子吸收光谱测定血清内酮、锌的含量，有助于成骨肉瘤的诊断、疗效观察、预后估计的指标。1987年始我们应用这一检查对骨肿瘤病人进行观察，认为该法可靠。

Ⅰ血清铜正常值为男性16.3μmol/L（104μg/100ml）；女性17.7μmol/L（90μg/100ml）；平均为16.9μmol/L（108μg/100ml）。对成骨肉瘤患者血清铜含量增高的程度代表了肿瘤在体内活动程度。在原发骨肉瘤且无转移的病人，患肢做截肢术后血清铜可降至正常水平。

Ⅱ血清锌正常值为男性16.6μmol/L（109μg/100ml）；女性14.3μmol/L（94μg/100ml）；平均为15.6μmol/L（102μg/100ml）。对成骨肉瘤患难与共者或是伴有肺转移者可出现血清锌下降。骨肉瘤伴有转移患者较单纯骨肉瘤患者血清锌低。

Ⅲ铜/锌比：在单有骨肉瘤无转移患者中，其比值为0.94±0.47；尚在有转移患者中其比值为2.28±0.48。
血清铜、锌及铜/锌比值在骨肉瘤的诊断、疗效判定，判断转移及估计预后是有一定的作用的。

②普通X线检查 近年来影像学的发展，可采用很多方法对骨肉瘤进行辅助诊断，然而普通X线片仍然是诊断骨肉瘤的重要手段。早期骨肉瘤在X线片上的表现是隐蔽的，特别是位于骨松质内更难以发现。然而通常是病人就诊时X线的异常均已明显。由于肿瘤产生的骨组织量的不同，X线表现可以是多种多样的（图2~图4）。一般是病变内有溶骨及硬化两种病变为典型表现。单纯溶骨或单纯硬化者不多。在长管状骨中骨肉瘤常常表现为一位于干骺端、髓腔内，分界不清楚的病变，病变内既有溶骨破坏，也有骨硬化再现，其溶骨及硬化可交错分布。病变侵及的骨皮质可以变薄，可呈穿凿样改变。病变通过骨皮质可在软组织中产生不同大小的软组织肿块。骨膜反应可呈Codman三角或是日光放射状表现。在长管状骨干骺端的骨肉瘤也可以呈现为骨硬化病灶，内骨膜变厚而无骨皮质的破坏。
在其他骨骼部位骨肉瘤X线表现类似于长管状骨的表现，即不同程度骨溶解、骨硬化；骨皮质破坏、骨膜反应及软组织肿块。约有5％~10％骨肉瘤侵及扁平骨，包括骨盆。但这常常是年龄较大的病人。

图2 右股骨骨肉瘤
男性，20岁，侧位X线显示骨膜反应明显呈Codman三角

图3 右股骨骨肉瘤
男性，20岁，侧位X线显示：股骨下端溶骨及成骨病变同时存在。
轻度骨膜反应，软组织包块较大

图4 左股骨下端成骨肉瘤（男，18岁）
A．正位X线显示：股骨下端成骨性病变，中间有溶骨性破坏区。骨膜反应为日光放射状；B．截肢后沿股骨冠状面切成0.5cm厚骨片摄X线片。显示干骺端病变已明显扩展到骨骺区

③放射性核素骨扫描及γ闪烁照像 由于全身骨扫描可以明确指出原发骨肉瘤的部位以及骨骼外转移的部位。方法简便，定位确实。很受临床欢迎。但骨扫描中放射性核素聚集部位其范围常较真正骨肉瘤的范围大。这是因为骨髓内充血、髓内反应、骨及骨膜的反应等均可引起核素之聚集。尽管如此，放射性核素骨扫描及γ闪烁照像仍为临床所采用的对骨肉瘤检查的重要方法。

④血管造影 可以提供骨外的肿瘤部分的轮廓，以及肿瘤周围血管受压情况（图5）。近年来我们采用了选择性血管造影及数字减影等新技术。可以通过导管只选择供应肿瘤的血管造影，并通过数字减影将周围骨组织减去、因而可将肿瘤局部血液供应情况显示清楚。不仅为术前估计术中出血情况提供了分析依据，而且通过导管可用明胶海绵将供应肿瘤的主要血管堵塞，使肿瘤区之血运大为减少，由于这种临时性堵塞可持续3d，故3d内如行手术则可大大减少失血。如果肿瘤不能切除，则永久性栓塞对抑制肿瘤发展有一定作用。

图5 腓骨近侧端骨肉瘤
女性，18岁，动脉造影显示：肿瘤周围软组织包块较大。
腘动脉及胫前动脉受压移位，管腔变窄

⑤CT 可提供身体横断面的影像，因而对骨肉瘤可以确定髓内及软组织病变的范围。CT对骨肉瘤的定性多无帮助。如果髓腔内组织的CT值增加，一般指示为肿瘤的扩展，或是“跳跃”转移。CT提供图像有助于医生手术设计，特别是在切除肿瘤而保留肢体的病例中更为有用。

⑥MRI 对骨肉瘤来说，磁共振的影像至少和CT相同，甚至好一些。MRI对肿瘤在髓内及周围软组织中的范围所显示的图像更清楚一些。然而在钙化灶中CT较MRI清楚。
应该强调，对在大多数病例普通X线片即能提供骨肉瘤诊断的足够依据，一般在位置较深或拟保留肢体时，CT、磁共振能提供更详细资料。CT、MRI和ECT有可能对骨肉瘤的局部浸润情况做出准确的判断，确定有无卫星病灶和跳跃病灶，从而制定正确的治疗措施。

（3）病理
①肉眼所见 一般骨肉瘤体积较大，其最大直径为8~10cm，由于骨肉瘤内纤维组织、软骨、骨组织所占比例不同，因而其标本的致密程度不一。肿瘤可呈粉色、灰白色呈“鱼肉样”改变，或是由灰至蓝色的改变。在肿瘤断面上有黄至白色的钙化灶及坏死组织。骨肉瘤一般富有血管，如血管特别丰富或发生出血，则肿瘤组织呈紫红色，生长迅速的肿瘤常发生坏死及囊性变。在大多数骨肉瘤中包括高度强硬化者，肿瘤的软组织部分边缘很容易切开，而这部分正是肿瘤的“发展核心”，术中切取这部分标本做冷冻活体组织检查最适宜。由于大多数骨肉瘤是儿童和青少年，骨骺尚未骨化，骨骺板可以作为一个屏障阻止肿瘤向骨骺部分侵袭，侵入骨骺的骨肉瘤可以扩展到关节软骨，但一般不穿破软骨进入关节。一般说骨肉瘤的原发灶只有一个主体肿瘤，但在25％的病例中可以发现肿瘤的“跳跃”存在。这种与主体肿瘤分开的“跳跃”区可以在主体肿瘤同一骨内，也可在其邻近骨中。

②显微镜检查 骨肉瘤的组织学诊断关系到治疗方针及预后的估计，然而常常由于瘤体较大，不同部分取得标本其结果可能有差异。另外由于其细胞的多形性常需与其他肿瘤以及骨髓炎鉴别诊断，故肿瘤的主要诊断应全面观察并结合临床及放射学检查资料全面考虑，以免误诊。骨肉瘤的主要诊断依据是要有肉瘤性的基质组织，以及由它直接转变而形成的骨样组织及骨小梁。
骨肉瘤都含有多形性基质成分，如梭形纤维母细胞、大量的圆形的或卵圆形的带有不规则的、深染的细胞核的骨母细胞，以及奇特形状的多核肿瘤细胞。总之，多形性是主要的。由于基质细胞的多形性，有些细胞可以有上皮样表现或是在异常核分裂基础上有坏死病灶、出血、含铁血黄至少及囊状血管间隙等可以造成误诊（图6，图7）。
肿瘤性骨样组织及骨小梁在骨肉瘤中产生恶性骨样组织的类型也有很大差异。典型的表现是在恶性基质细胞中产生嗜酸性透明状物质，成为一薄带状。这种骨样组织是难以与胶原纤维相鉴别诊断。在不脱钙的切片中，在所见的透明薄带中如有钙化存在，则表明这种组织是骨样组织。
肿瘤性软骨：在某些骨肉瘤，尤其是生长很快的肿瘤可有多寡不等的软骨形成。当软骨形成特别多而成骨较少时，可误诊为软骨肉瘤。其鉴别诊断要点是骨肉瘤可直接自肿瘤的基质组织产生肿瘤性骨样组织或骨小梁，这在软骨肉瘤并不存在。

图6 骨肉瘤显微镜下异常
短梭形之肿瘤细胞，并有骨样组织（3.3×10）

图7 骨肉瘤显微镜下异常
高倍镜下见瘤细胞间变明显，伴有多个核分裂现象（3.3×40）

（4）预后及转归 传统的治疗方法（截肢、放疗）骨肉瘤的预后差，5年存活率不超过20％，典型的骨肉瘤可有三个阶段：
①原发在干骺端的病变常侵及周围软组织，偶尔可发现在同一骨或邻近骨的“跳跃”现象；
②血源性肺转移：骨肉瘤的肺转移常出现在诊断后及治疗的8~10个月之中；
③由肺性转移、全身弥漫性转移至死亡，通常在诊断后2年内，然而近年来由于新的化疗兴起，使成骨肉瘤5年以上成活率大为提高。

2．毛细血管扩张型骨肉瘤
在一些骨肉瘤中，由于显微镜下见有新鲜或凝血块充满在大的囊腔中，其临床及病理过程不同于一般骨肉瘤，因而被命名为毛细血管扩张型骨肉瘤或出血性骨肉瘤。有的学者诊断这种类型肿瘤约占全部骨肉瘤的11%，但大多数作者认为并不经常见到。对其预后也有不同看法，有人认为进展迅速，有人认为其预后与一般骨肉瘤相似。

（1）临床表现 毛细血管扩张型骨肉瘤是长管状骨的原发性肿瘤，常在股骨发病，其次为胫骨、肱骨。此骨中好发在干骺端，骨骺闭合后可侵及骨骺和软骨下区。在股骨干发病者约占10%。
毛细血管扩张型骨肉瘤的X线特点是一溶骨性过程，在病变内很少有硬化性病灶。常常呈一大的多房性扩张性病变，而骨膜反应不明显。在一些病例中有一个相对的分界清楚的边缘。常合并有病理性骨折（25%~30%）及软组织包块。

（2）病理 当切开肿瘤后，含有血填充的囊性间隙，以及带有钙化灶的坏死的实性组织，没有典型的致密的硬化的肿瘤骨。
显微镜下，毛细血管扩张型骨肉瘤具有类似于侵袭性动脉瘤样骨囊肿特点。其主要组织学表现为由一薄的纤维间隔隔成一海绵状的血管间隙。这些间隙可大小不一，一般较大并相互交通。间隙内不是衬以内皮细胞，而是良性多形核破骨样巨细胞和单核恶性瘤细胞。在这些骨肉瘤中骨样组织的量是不足的，应仔细检查。电镜检查支持这种肿瘤应该是成骨肉瘤。
由于毛细血管扩张型骨肉瘤在X线及组织学上与动脉瘤样骨囊肿、巨细胞瘤、血管肉瘤相类似，故仅依靠影像学诊断难以确诊，应做仔细的病理学检查。

3．小细胞型骨肉瘤
1979年，Sim报道了24例骨肉瘤，其成分细胞是小的类似于Ewing瘤细胞，而命名为小细胞型骨肉瘤。按照作者及其他一些报道，这种肿瘤常见于10~20岁男性和女性。但也有儿童及老人发病。

（1）临床表现 在短期内出现疼痛或肿胀。发病部位依次为股骨、肱骨、胫骨、髂骨。在长管状骨中病变常在骨骺或干骺端。小细胞型骨肉瘤的预后较一般骨肉瘤差，一般在诊断后1年内死亡。
X线上可见位于髓腔或骨皮质上的一个大的溶骨性病变，并有半数以上病人有骨膜反应及软组织包块。显微镜检查，小细胞型骨肉瘤由排列成层或由致密的纤维间隔分隔成小叶状的小细胞所组成。这些细胞可以是圆形、梭形，带有卵圆形核。染色质通常是细的，具有一定的排列，核仁很小突出，细胞浆少，细胞边缘可以清楚也可不清楚，并可见核分裂。所有小细胞骨肉瘤均含有不同量的灶状骨样组织。然而也可有宽阔的骨小梁类似于硬化型骨肉瘤的表现。

（2）病理 小细胞骨肉瘤的组织学特点必须与其他骨的原发性小细胞肿瘤相鉴别，特别是Ewing瘤。典型的Ewing瘤肿瘤细胞核仁较小细胞骨肉瘤更一致。在肿瘤细胞中明确的发现有骨样组织形成，则有力的支持小细胞型骨肉瘤的诊断。

4．骨皮质旁骨肉瘤 骨皮质旁骨肉瘤常见于20~50岁的成年人，发病年龄与一般骨肉瘤有明显区别。

（1）临床表现 临床症状与体征为逐渐长大的肿块，持续性疼痛、肿胀，就诊时常有可触及的较大肿块。
骨皮质旁骨肉瘤几乎列例外的都发生在长管状骨，股骨是最好发部位（约占全部病例的65%），其次依次为肱骨、胫骨、腓骨、桡骨和尺骨。中枢骨发病极为罕见。骨皮质旁骨肉瘤特别经常位于股骨远端，胫骨近侧端、腓骨及肱骨的近侧端的后侧面。主要侵及干骺端。

（2）辅助检查 骨皮质旁肉瘤的X线表现特点明显，一个大的放射线密度高的卵圆形或球状肿块，具有光滑的分叶或不规则边缘。肿瘤与骨干之间无蒂附着在外骨皮质上。病变处骨皮质可以增厚，并常有一较细的透光线。肿瘤的进行性增大围绕在骨表面生长。肿瘤内骨化的特点是从其底向其周围发展，骨化可以是均匀的，也可以含有透光区、囊性区。这种骨化的类型与创伤后的异位骨（骨化性肌炎）不同，后者的骨化骨先是从病变的周缘开始。骨皮质旁肉瘤一般不侵及髓腔。CT检查可以进一步提供肿瘤内的X线透光区的精确位置，位于表面的透光阴影常由低度恶性软骨或纤维组织组成，而位于深部者则常为高度未分化的组织。

（3）病理