Rett 综合征的临床特点及 MECP2 基因突变分析

RTT 是引起女孩智力低下最常见的原因之一，多数为散发，临床上分为典型和非典型两类。RTT患儿一般在 6~18 个月之前表型基本正常，之后会逐渐表现出智力低下等临床症状[7]。该病的致病基因 MECP2 编码 X 连锁的甲基化CpG 结合蛋白-2，是一种高丰度的染色质结合蛋白[8]。该蛋白共有 486 个氨基酸，包含 2 个主要功能区：即 MBD 和 TRD[9]。MECP2 不仅可以通过调节 DNA 甲基化途径影响甲基化过程，还可以作为转录抑制因子调节基因转录，从而维持与修饰神经元成熟。因此，如果 MECP2 基因产生突变导致其编码的蛋白功能异常，可能对神经系统的生长和发育造成损害[10]。本研究的 9 例患儿中 5 例MECP2 基因发生突变，其中 4 例为 C 突变为 T，与国外报道的 80以上的点突变为 C 突变为 T 一致[11]。患者 A 突变位于MBD 区域，该区含有 85 个氨基酸，为蛋白质染色质定位所需[2,9]，该突变可能改变蛋白的二级结构，导致 MECP2 蛋白与 5-甲基胞嘧啶的结合能力下降。患者 D 和 G 突变位于TRD 功能区，该区由 104 个氨基酸组成，它与组蛋白脱乙酰化酶和转录因子 SIN3A 相互作用发挥转录抑制作用[2,9]。患儿 D 的 MECP2 基因突变以后使得第 270 位氨基酸由精氨酸变为终止密码子；而患儿 G 的 MECP2 基因外显子 4 插入一个碱基，产生移码突变使从第 305 位氨基酸（赖氨酸）起氨基酸序列改变，并在第330 位氨基酸处提前终止，这 2 例患儿均产生截短的 MECP2 蛋白。这两个突变可能改变了 TRD 的结构，影响了其转录抑制功
能。患儿 B 突变位于 CTS 区域，推测该区域的突变影响 TRD 的功能。患者 F 突变虽不在这几个功能区内，但是该突变使 MECP2 蛋白截短，在 TRD区域前表达终止，因此 F 患者的 MECP2 蛋白功能部分或者全部丧失。有研究对北美国际 Rett 数据库（IRSA, http://MECP2.chw.edu.au）中的病例统计分析发现超过80% 的 RTT 患者存在 MECP2 基因突变，剩余的近20% 突变检测阴性；因此推测可能有其他致病基因。研究发现一些 RTT 患者中细胞周期依懒性激酶样 5 蛋白（CDKL5）存在突变[11]。接下来本课题组将对 MECP2 突变阴性的患者进行 CDKL5 致病基因的检测。国内外都有 MECP2 基因突变和 RTT 患儿表型的研究，包括突变类型以及突变位置的不同对患者的影响，但是结论不一致[12-13]，可能原因是病例数较少及对临床症状的评分标准不同。本研究发现位于 TRD 区域的突变表现出不说话、脑电图癎性放电以及发育明显落后的临床特点，但是本研究病例少，不能得出肯定结论，将收集更多病例进行统计分析，明确基因型和表型的关系。综上所述，本研究结果和国内外其他研究组基本一致，MECP2 基因检测可帮助临床进行诊断，特别是对于临床症状未显现出来的患儿可以尽早确诊，从而做到早诊断、早干预。