原发性骨髓纤维化治疗进展

原发性骨髓纤维化(PMF)是一种以贫血，脾大，外周血中出现未成熟粒细胞、幼红细胞、泪滴状红细胞以及CD344细胞增多，骨髓纤维化，骨硬化为特点的慢性克隆性髓系疾病。PMF发病率约0.5/10万，主要发生在老年人群。WHO将PMF归类于BCR/ABL阴性骨髓增殖性肿瘤(MPN)，PMF迄今仍是一种不可治愈的疾病，中位生存时间为4～7年，不同患者之间预后差异较大。我国存在患者较年轻、初诊时发生贫血比例高、贫血程度较严重的特征。血红蛋白小于80g/L的患者生存时间明显缩短。目前该病尚缺乏理想治疗方法。

常规药物治疗

1、改善贫血： 血红蛋白<100g/L 时开始治疗。常规药物包括糖皮质激素、雄激素、红细胞生成素和免疫调节剂，根据患者的年龄及耐受情况等选择合适药物。初治患者可联合糖类皮质激素与雄性激素进行治疗，至少3个月，如果疗效好，雄激素继续服用，但皮质激素用量需逐渐减量。促红素适用于EPO<100U/L的患者，对输血依赖的患者效果欠佳，用于中度以上的脾脏肿大患者可能会加重脾大。严重贫血的可输注红细胞，文献报道对于输血依赖的患者，多次输血需去铁治疗，可减少输血次数。

免疫调节剂的作用主要有抗血管新生，下调TNF-α和IL-6，上调IL-2和TNF-α及增强T细胞和NK细胞增殖与活性。其中用于改善PMF患者的贫血、血小板减少等症状的较常见的药物就是沙利度胺，先从小剂量（50-100mg/d）开始，缓慢增加用量。但大剂量沙利度胺（100-600mg/d）会出现便秘、嗜睡、头痛、神经炎等不良反应，大部分患者难以耐受而退出治疗。为了避免这些不良反应，研究者采用小剂量沙利度胺（50mg/d）和联合泼尼松治疗，此方法能够减少不良反应同时又缩短不良反应的时间。来那度胺是沙利度胺的衍生物，近年来有取代沙利度胺的趋势，不但对TNF-α的抑制作用加强，且不良反应明显减轻，能有效治疗伴有5q-细胞遗传学异常的PMF。

沙利度胺的另一种衍生物pomalidomide，为第3代免疫调节剂，主要不良反应包括中性粒细胞减少和血栓形成，其神经毒性明显低于沙利度胺，骨髓抑制作用明显低于来那度胺。近期Begna等进行的II期临床试验表明小剂量（0.5mg/d）对JAK2-V617F阳性患者的疗效明显优于阴性者。

2、减轻脾脏肿大 （1）化疗：欧洲白血病网建议的药物包括克拉曲滨（每日5mg/m2，输注2h，连用5d，每月1个疗程，重复4-6个疗程）、马法兰（2.5mg，每周3次）、白消安（2-4mg/d）。不可忽视的是，羟基脲自然是化疗的第一选择，其用量控制20-30mg/kg，缩脾有效率约40%。但是使用羟基脲会出现贫血或红细胞形态异常、白细胞减少、血小板减少等不良反应。（2）放射治疗： 如果患者有以下症状之一可以选择放射治疗：严重的脾区疼痛、脾脏显著肿大、禁忌切脾、脊髓压迫症状、髓外纤维造血性肿瘤等症状。放射治疗的优点是有显著的缩脾效果，缺点是作用时间不持久，大约是3-6个月。（３）脾切除： 由于脾脏是髓外造血器官，切除脾脏后可能会引起肝脏快速增大，血小板急剧增加，所以该方法有一定的限定人群。该方法适用于：①如果巨脾出现明显的压迫症状后又持续出现脾梗死，从而造成持续性疼痛。②血小板急剧减少或者出现溶血症状是由于脾功能亢进导致的患者，在长期药物治疗无效可以采用这个方法。而对血小板偏高者，并且手术后容易发生静脉内血栓，此类患者一般被视为脾切除手术禁忌证。脾脏肿大是拟行造血干细胞移植患者的不良预后因素，因此有学者建议脾脏显著增大的患者移植前应先行脾切除。

3、异基因造血干细胞移植 目前，惟一可能治愈PMF的治疗手段就是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），但是其风险大，有较高的术后并发症发生率（慢性移植物抗宿主病、感染等）和病死率，且目前还没有确凿的证据证实allo-HSCT与生存期延长相关。一项对289例PMF 患者的大型回顾性分析结果提示，1年间非血缘供受者间的allo-HSCT病死率达27%-43%。所以对患者根据危险因素分组，选择治疗方案具有重要的意义。Cervantes等和Dingle等都提出了依据患者年龄和预后危险度选择治疗方案的原则，均认为对于高危患者，应行allo-HSCT。中危-2组患者由于生存期小于3年，故allo-HSCT仍为一线治疗方案。低危组患者生存期长可暂予以对症支持治疗。

根据研究表明，能否治愈的一项重要因素就是年龄，清髓性allo-HSCT的5年生存率，年龄>45岁患者仅14%，而45岁以下患者为62%。但PMF患者年龄大多在50-60岁以上，清髓性allo-HSCT死亡风险高。研究发现清髓性和非清髓性allo-HSCT疗效相当，因此部分清髓到非清髓的各种减低剂量预处理（reduced intensity conditioning，RIC）方案得以推出，且已在因年龄过高或有合并症而无法接受清髓性SCT的PMF患者中成功应用。一项RIC回顾性研究中，21例平均年龄54岁、中／高危患者，用不同的RIC方案进行预处理，并接受了来自亲缘供者的allo-HSCT，第1年非因疾病复发病死率（non-relapse mortality，NRM）为10%，2.5年总生存率为85%。最近的一项RIC前瞻性研究，参与该研究的103例患者（平均年龄为55岁）以低剂量白消安／氟达拉滨预处理，1年内非复发病死率为16%，32%的患者经历了慢性移植物抗宿主疾病，3年总生存率为70%，3年内总复发率为22%。可见RIC可减低移植相关病死率，改善allo-HSCT患者的预后。近年来，从国际血液和骨髓移植研究中心的数据显示，进行allo-HSCT的数量逐渐增多，考虑与降低预处理方案强度，使老年PMF患者及合并高风险疾病的患者有机会行allo-HSCT有关。另外，JAK2抑制剂的使用可改善MF患者的生存质量，也可能增加了可进行allo-HSCT的患者人数。

移植的时机对疗效同样重要。临床实践中，让患者做干细胞移植是最后的治疗手段。但如果患者有不良的细胞遗传学（尤其是17号染色体）异常和/或疾病进展的临床表现（比如原始细胞增多，严重血小板减少），或转为急性白血病，预示生存期<1< span="">年，则迫切的需要干细胞移植不能拖延。有研究表明在纤维化阶段进行allo-HSCT的成功率为50%-80%，但发生白血病转化后移植成功率降为25%-40%。因此PMF患者应尽早进行危险度评估，预后评分差及高龄患者早期进行适宜方案的干细胞移植对改善纤维化程度、降低移植相关病死率及延长生存时间十分关键。

3、靶向药物治疗 目前的药物性治疗基本上为姑息性治疗，不能改变PMF的进展，更不能达到完全治愈PMF，所以研究者尝试利用各种新药，采用临床试验的方法来测试药物的可行性，其中JAK2抑制剂是比较成功的代表。JAK2-V617F突变发生在约50%的PMF患者。常用的JAK2抑制剂分特异性（I类）和非特异性（II类）2种。一些已在中高危PMF患者中开始使用。

4、中医治疗 本病属难治性血液系统疾病，病因未明确，中医中药治疗鲜见，在现有的文献报道中，以活血化瘀解毒法治疗居多。蔡寅宵等报道用清热解毒、活血化瘀、软坚散结法治疗12例PMF结果好转者1例，进步者8例，无效者2例，治疗后临床症状消失2例，临床症状明显改善7例，改善不明显3例，提示活血化瘀法治疗PMF有一定疗效。

2014年徐俊卿等报道应用小剂量沙利度胺和泼尼松为PMF患者贫血的有效治疗方案，联合应用达那唑可显著延长疗效持续时间。陈胜梅等报道血常规计数高者应用干扰素α-2b 联合沙利度胺治疗, 计数低者应用强的松联合沙利度胺治疗, 治疗效果相当, 可作为治疗原发性骨髓纤维化有效的治疗方法。