克罗恩病发病机制及诊断研究进展

克罗恩病（Cronhn`s disease，CD）是一种原因不明的炎症性肠道疾病，由Burrill Crohn 于1932 年发现，在胃肠道的任何部位均可发生，但好发于末端回肠和右半结肠。本病和慢性非特异性溃疡性结肠炎统称为炎症性肠病（Inflammatory bowel disease，IBD）。本病常见临床表现为腹痛、腹泻、肠梗阻，及发热、营养障碍等肠外表现。病程多迁延，反复发作，不易根治。本病又称局限性肠炎、局限性回肠炎、节段性肠炎和肉芽肿性肠炎。目前尚无根治方法，许多病人因出现并发症，需手术治疗，术后复发率很高。本病的复发率与病变范围、炎症侵袭的程度、病程、年龄等因素有关，死亡率随着病程延长而增高。近年随着医学科技的发展，克罗恩病在病因，发病机制，诊断和治疗方面取得了一些进步，本文重点介绍该疾病在病因，发病机制及诊断方面的进展。

1 病因

蔡亮亮等就病因及诊断进行综述，从目前的CD 报道来看，此疾病的病因和基因，油炸食品，感染，吸烟及肠道菌群失调等有关。^[1]

1.1 基因因素

随着基因工程的发展，欧美发现CD 与染色体SLC22A4、SLC22A5、CARD15 存在关联性^[2]，而在亚洲，尚未发现存在一致性的基因，目前的研究至少可以说明CD 的发病有一定的基因背景，但相关基因的一致性问题需要进一步研究。

1.2 油炸食品

近30 年，CD 发病率呈上升趋势，国民的饮食结构也在发生变化，油炸食品在食物构成比中呈上升趋势，这2 者存在着关联。张伟^[3] 等对陕西地区人群克罗恩病发病危险因素的病例对照研究发现，其中油炸食品为CD 危险因素。国外的多个病例对照研究也有类似发现，但具体机制尚不清楚，可能与低蛋白食物在加热过程中产生丙烯酰胺有关。

1.3 嗜冷细菌感染

通过病例对照研究^[4]，与对照组相比，发现CD 患者生活中进食冷冻、冷藏食品的习惯频次较高，由此可以推断，食物中的嗜冷菌感染可能是CD 发病的一个诱因。

1.4 吸烟

Danese^[5] 等研究表明：吸烟者罹患CD 的概率是非吸烟患者的2～5 倍，而既往吸烟者罹患CD 风险又较之正在吸烟者的风险大。Ryan 等^[6] 对267 例CD 患者问卷调查表明：戒烟患者与吸烟患者比较，复发性回盲部CD 患者再次手术概率要低，复发引起的多次手术概率也有所下降，包括并发症、病情缓解速度、住院费用都有所降低。因此，戒烟在预防CD 及降低复发率方面存在重要意义。

1.5 菌群失调

肠道炎症性疾病通常是宿主遗传易感性、肠道微环境、肠道黏膜免疫三种相互关系的结果。刘小伟等^[7] 通过对15 名CD 患者、21 名健康志愿者的新鲜大便采集，分别在温箱培养后发现CD 患者标本中的双歧杆菌、乳酸杆菌多于对照组，而拟杆菌少于对照组。国外部分学者也有类似的研究发现。

2 诊断

2.1 临床表现多样，诊断困难。

由于CD存在 病史长、症状反复、涉及多系统疾病等特点，诊断存在一定困难，目前诊断主要是以临床表现为线索，检验检测为进一步证据，最终确诊要以病理诊断为依据。程丽娜等^[8] 收集河南省人民医院2004 年1 月—2011 年12 月38 例克罗恩病，统计分析得出症状主要表现，其中腹痛32 例、腹泻15 例、消化道出血13 例、体重下降12 例、贫血12 例、发热9 例和腹部肿块5 例，肠外表现有胆石症7 例子、口腔溃疡4 例、强直性脊柱炎3 例及甲状腺炎2 例。毛华等^[9] 通过病例回顾性分析发现，CD 患者临床表现有不规则发热、腹痛、腹泻、便血及腹部肿块，当病变早期局限于回盲部时，影像学表现及内镜下随见甚至活检亦难以做出准确诊断。

蔡永良等^[1,10-14]报道克罗恩病合并股骨头坏死的病例1例，克罗恩病合并红斑肢痛症1例，克罗恩病合并脑梗死1例，克罗恩病合并皮肌炎1例，皮肤克罗恩病1例，认为典型胃肠道症状加皮损较容易确诊，但是约有20%CD 患者，皮损症状早于胃肠道症状出现，就增

加了确诊的难度。从目前的临床报道病例来看，CD 的临床表现形式

多样，即使部分病例表现为典型的腹痛、腹泻、腹部肿块等临床症状，仍然需要进一步的检查，如果表现为神经系统、免疫系统等少见症状，诊断起来就更为困难，误诊率较高或者难以诊断。

2.2 辅助检查

CD 的临床症状较为复杂，再加上无特异性指标，也给辅助检查增加了很大难度，一般在常规检查基础上发现异常，进行针对性检查，纤维肠镜及病理诊断必不可少，但随着医学科技的发展，一些更为先进的方法应用于CD 诊断，使其可以更早、更准确发现。张绍衡等^[15] 认为小肠钡剂影像为筛选小肠段CD病的常用手段，但对黏膜炎症病变及扁平病灶不灵敏，胶囊内镜和双气囊小肠镜是发现空肠、回肠近段CD 及疑似病变的最有效手段，但也存在着费用高，大型器械，尤其是前者还存在着一定的不确定性等局限性。胶囊内镜检查前应排除肠梗阻，否则可能发生胶囊内镜滞留小肠可能，一旦发生，应根据具体情况采取处置措施，同时^[16] 胶囊滞留在一定程度上具有诊断价值，可以对肠道病变部位起到定位作用，避免了盲目的手术探查。高旭宁等^[17]对58 例确诊克罗恩病患者进行回顾性分析，研究CT 小肠造影对活动性克罗恩病的诊断价值，认为此检查对活动期CD 诊断具有较高的价值，确诊还应结合临床及肠镜。CT 小肠造影对早期CD 病诊断作用还有待研究。

3 机制研究进展

克罗恩病( CD)具体的病因与发病机制目前尚未明确。上述文献表明，环境因素、遗传因素、免疫因素与CD 的发生密切相关，程滢瑞^［18］对其研究机制进行综述，免疫因素被认为是CD 发病机制中重要因素之一^［19-20］。正常人肠道中有两道免疫屏障: 黏膜上皮屏障和天然适应性免疫屏障。由于这两种免疫屏障功能的异常，易感宿主对肠道菌丛免疫应答失常，进而导致肠道炎症反应。天然免疫系统持续地监控肠道菌群并维持肠道内环境稳定。天然免疫反应是适应性免疫反应的先决条件，但在CD 的发病机制中，适应性免疫占主导地位。适应性免疫由多种免疫细胞共同完成，包括B 细胞，以Th1、Th2、Th17 为主的效应性T 细胞以及调节性T 细胞( Treg) ^［19］。其中IL－12 /Th1 /IFN－γ 细胞因子轴和IL－23 /Th /IL－17 轴在CD 发病机制中的作用得到广泛研究，发现一些新的结果。

3.1 IL－12 /Th1 /IFN－γ 轴

Th17 细胞未被认识之前的很多研究数据表明Th1 细胞是介导CD 的主要通路。到目前为止，很多自体免疫性疾病仍被认为是由于Th1 细胞分泌过多IFN－γ 所致。Th1 细胞是在IL－12 作用下由初始T 细胞分化而来，主要分泌IFN－γ、TNF－α、IL－2 等细胞因子， IFN－γ 可反过来促进Th1 细胞的进一步分泌。IL－12 是一种异源二聚体的细胞因子，能诱导早期辅助性T 母细胞分化为Th1 细胞，并促进Th1 增殖，诱导NK 细胞和T 细胞产生细胞因子，主要是IFN－γ^［22-23］。IFN－γ 能促进肠细胞的凋亡。并通过活化巨噬细胞触发TNF－α 的释放，TNF－α 可诱导间质细胞分化为肌成纤维细胞，并促进它们产生基质金属蛋白酶( MMPs)，一种能使组织降解的酶，可通过消化基膜引起组织凋亡。从活动期CD 患者黏膜组织分离出的T 细胞中发现与对照组相比，代表Th1 细胞的IL－12Ｒβ2和Th1 细胞因子IFN－γ 表达增高^［24-25］。在一部分CD 患者中应用抗IFN－γ 抗体治疗取得了临床疗效^［26］，以上研究结果提示IL－12 /Th1 /IFN－γ 细胞轴在CD 发病过程中有重要作用。

3.2 IL－23 /Th/IL－17

随着人们研究的深入，目前已发现IBD 患者感染的胃肠道黏膜中有大量的Th17 细胞浸润。一项最近的报道显示: IL－17和Th17 的水平在CD 和UC 患者体内要比正常人和缺血性肠炎患者高，并且这些Th17 细胞分别在UC 的黏膜层和CD 的黏膜下层大量存在^［27］。阻滞Th17 细胞因子的分泌在减轻人体各种自体免疫性疾病方面显示出满意效果^［28］。越来越多的证据表明IL－23 /Th17 在CD 的发病中起着更为重要的作用。除IL－23 外，另外一些细胞因子被证实也可刺激Th17 细胞的分化和功能，比如: TGF－β、IL－6、IL－21、IL－1β 等^［29］。Fujino 等^［30］发现，与正常和病情缓解的患者相比，在CD 和UC 患者有炎症反应的肠组织中，有持续增多的产IL－17 的细胞，同样IL－17A 和IL－17F 的ＲNA 转录产物也上调^［30］。而IL－17A 可通过诱导中性粒细胞在炎症部位的聚集而发挥致炎作用。

3.3 Th17 细胞与Treg 的平衡

研究证实Treg /Th17 平衡在慢性炎症和自身免疫性疾病的发病中可能起着关键作用，两者在分化途径和功能上互相对抗，生理情况下保持平衡，维持机体的免疫功能处于稳定;病理情况下，初始T 细胞的分化格局被打破，Th17 分化增多，导致Treg /Th17 平衡破坏，从而引发炎症^［31］。Treg 细胞主要的功能是调节有效控制病原体的T 细胞反应和过度的T 细胞反应之间的平衡。Treg 细胞通过分泌IL－10 和TGF－β1等细胞因子发挥免疫作用，同样Th17 细胞可通过分泌IL－21 来抑制Treg 的增生^［32］。Geremia 等^［33］研究显示IBD 患者可能由于Treg /Th17 失衡而失去肠道正常免疫耐受，促使天然免疫反应异常，导致免疫激活和促炎细胞因子产生，最终获得性免疫异常而使炎症放大和慢性化。IBD 患者外周血和结肠黏膜中Treg 数量明显减少，体内Treg和Foxp3 的表达水平明显低于正常对照组，而且同一患者活动期低于缓解期^［34］。

阻滞Treg 细胞因子IL－10，导致小鼠产生自发的结肠炎^［35］，可能是由于抑制了Treg 对Th17 细胞的抑制作用。给予重症联合免疫缺陷( SCID) 小鼠体内注射Treg 细胞后发现，通过产生大量TGF－β1而降低了Th17 细胞的反应，从而缓解了调控Treg /Th17 之间的平衡，可能成为治疗IBD 的新方法。

参考文献

[1] 蔡亮亮，侯勇，王建民，邹善样，周蕊，王祥惠。 中医药临床杂志。2015, 27(1) No.1:146

[2] Judit Bene，Lili Magyari，Gábor Talián. Prevalence of SLC22A4，SLC22A5 and CARD15 gene mutations[J]. World Journal of Gastroenterology，2006，12（9）：5550-5553.

[3] 张伟，董涛，刘真真. 陕西地区人群克罗恩病发病危险因素的病例对照研究[J]. 现代生物医学进展，2012，12（34）：6674-6676.

[4] 史肖华，郑家驹，郭志荣. 克罗恩病发病相关因素的病例对照研究[J]. 胃肠病学，2008，13（5）：293-296.

[5] Danese S，Sans M，FiocchiC.Inflammatory bowel disease：the role of environmental factors[J].Gastroenterology，2001，120（5）：1093-1099.

[6] Ryan WR，Allan RN，Yamamoto T，et al.Crohn disease patients who quit smoking have a reduced risk of reoperation and recurrence[J].Am J Sung，2004，187（2）：219-225.

[7] 刘小伟，崔熠，欧阳春晖，等. 克罗恩病与肠结核患者的粪便菌群特征及其鉴别诊断价值[J]. 中南大学学报（医学版），2010，35（11）：1196-1199.

[8] 程黎娜，李雪琴，王修齐，等. 克罗恩病临床特点及误诊原因分析[J]. 华西医学，2012，27（9）：1322.

[9] 毛华，丘文丹. 克罗恩病与肠结核临床、内镜及病理特征对比分析[J]. 胃肠病学和肝病学杂志，2014，23（1）：75-77.

[10] 许圆，唐文. 克罗恩病合并股骨头坏死临床诊治并文献复习[J].中国现代医药杂志，2013，15（2）：62-64.

[11] 徐亚珍，储波，蒋丽蓉，等. 克罗恩病合并红斑肢痛症1 例报告及文献复习[J]. 临床儿科杂志，2013，31（8）：774-778.

[12] 徐翔，赵德豪，陈颂春. 克罗恩病合并脑梗死1 例及文献复习[J].中国临床神经科学，2012，20（3）：300-304.

[13] Leibowitz G，Eliakim R，Amir G，et al. Dermatomyositis associated with Crohn’ s disease[J]. J Clin Gastroenterol，1994，18：48-52.

[14] 徐秀莲，刘国艳，孙建方，等. 皮肤克罗恩病1 例[J]. 临床皮肤科杂志，2007，36（10）：647.

[15] 张绍衡，徐俊，青青，等. 小肠深段内镜检查在克罗恩病诊断中的价值[J]. 南方医科大学学报，2011，31（4）：637-640.

[16] 王颖，蒋文瑜，梁辉，等. 胶囊内镜联合腹腔镜在小肠疾病诊治中的应用[J]. 南京医科大学学报（自然科学版），2013，33（12）：

1710-1712.

[17] 高旭宁，许茂盛，卢良骥，等.CT 小肠造影对活动性克罗恩病的诊断价值[J]. 医学影像学杂志，2011，21（3）：377-380.

［18］ 程滢瑞，吴霜，杨柏霖。现代中西医结合杂志。2014 Dec，23( 36)：4089

［19］ Xavier ＲJ，Podolsky DK． Unravelling thepathogenesis of inflammatory bowel diseas［J］． Nature，2007，4

48( 7152) : 427－434

［20］ Bamias G，Cominelli F． Immunopathogenesis of inflammatory bowel-disease: current concepts［J］． Curr Opin Gastroenterol，2007，23:365－369

［21］ Bettelli E，Carrier Y，Gao W， et al． Ｒeciprocal developmental pathways for the generation of pathogenic effector TH17 and regulatory T cells［J］． Nature，2006， 411: 235－238

［22］ Trinchieri G． Interleukin 12 and the regulation of innate resistance and adaptive immunity［J］． Nat Ｒev Immunol， 2003，3: 133－146

［23］ Mathur AN，Chang HC，Zisoulis DG，et al． T－bet is a Critical Determinant in the Instability of the IL－17－Secreting T－helper Phenotype［J］． Blood， 2006，1

08: 1596－1601

［24］ Parronchi P，Ｒomagnani P，Annunziato F，et al． Type 1 T－helper cell predominance and interleukin－12 expression in the gut of patients with Crohn’s disease［J］． Am J Pathol，1997， 150: 823－832

［25］Fuss IJ，Neurath M，Boirivant M， et al． Disparate CD4+ lamina propria( LP) lymphokine secretion profiles in inflammatory bowel disease．Crohn’s disease LP cells manifest increased secretion of IFNgamma，whereas ulcerative colitis LP cells manifest increased secretion of IL－5［J］． J Immunol， 1996，157: 1261－1270

［26］ Hommes DW，Mikhajlova TL，Stoinov S， et al． Fontolizumab，a humanized anti-interferon gamma antibody，demonstrates safety and clinical activity in patients with moderate to severe Crohn’s disease［J］． Gut， 2006， 55: 1131－1137

［27］Ｒound JL，Mazmanian SK． The gut microbiota shapes intestinal immune responses during health and disease［J］． Nat Ｒev Immunol，2009，9( 5) : 313－323

［28］Kuhn Ｒ，Lohler J，Ｒennick D， et al． Interleukin－10－deficient mice develop chronic enterocolitis［J］． Cell，1993， 75( 2) ， 263－274

［29］Chen Y，Haines CJ，Gutcher I，et al． FoxP3( +) regulatory T cells promoteT helper 17 cell development in vivothrough regulation of interleukin-2［J］.Immunity， 2011， 34( 3) : 409－421

［30］Fujino S，Andoh A，Bamba S， et al． Increased expression of interleukin 17 in inflammatory bowel disease［J］． Gut， 2003， 52( 2192) : 65－70

［31］Chang SH，Ｒeynolda JM，Pappu BP，et al． Interleukin － 17C promotes Th17 cell response and autoimmune disease via interleukin-17 receptor E［J］． Immunity， 2011，3

5( 4) : 611－621

［32］Kaser A，Zeissig S，Blumberg ＲS． Inflammatory bowel disease［J］．Annu Ｒev Immunol，2010，28: 573－621

［33］Geremia A， Jewell DP． The IL－23 /IL－17 pathway in inflammatory bowel disease［J］． Expert Ｒev Gastroenterol Hepatol，2012，6( 2) :223－237

［34］ Boden EK，Snapper SB． Ｒegulatory T cells in inflammatory bowel disease［J］． Curr Opin Gastroenterol，2008，24( 6) : 733－741