炎症性肠病与结肠癌、直肠癌

炎症性肠病（IBD）包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），患者比正常人群更易发生感染、心血管及肿瘤致死事件。近日，来自法国巴黎第六大学的 Laurent 等对炎症性肠病并发的恶性肿瘤相关研究进展进行了综述，文章发表在 NEJM 杂志上。

IBD 并发胃肠道恶性肿瘤

结直肠癌

结直肠癌是全世界第三常见的肿瘤，IBD 可能会进展为散发性结直肠癌或结肠炎相关的癌症。散发性结直肠癌的主要风险因素是 50 岁后年龄增长、男性、一级亲属有结直肠癌家族史。

此外，研究表明无结肠炎的 IBD 患者及炎症局限于直肠的 UC 患者出现结直肠癌的风险未增加，但合并原发硬化性胆管炎的 IBD 患者在诊断后发生结直肠癌的风险很高。与相同性别及年龄的非 IBD 患者相比，IBD 患者发生结直肠癌风险由结肠炎症范围、持续时间以及严重性决定。

结肠炎相关肿瘤与散发性结直肠癌发病的分子机制有一些相同点，但从非典型增生进展到肿瘤的过程中时机与顺序并不一致。慢性炎症可能是结肠炎相关肿瘤成因的基础，其作用原理可能为氧化应激诱导的 DNA 损伤导致了促癌基因的激活以及肿瘤抑制通路的沉默。肠道菌群的改变可能通过慢性炎症、产生致癌因子等因素导致结肠炎相关的肿瘤。

大部分散发性结直肠癌源于腺瘤，在发展为恶性肿瘤前经过了多个步骤。APC 基因失功能是癌变的关键第一步骤，随后的 TP53 基因突变驱动了癌变的后期。在结肠炎相关的结直肠癌中，起源于结肠炎粘膜的非典型增生病变，也经过了多个步骤才发展为恶性肿瘤。

尽管与散发性结直肠癌的总体分子改变大部分相同，但分子事件发生的时机和顺序并不一致。例如，TP53 突变或 p53 失功能发生在结肠炎相关的癌变过程的早期，而 APC 失功能则发生于癌变晚期。

结直肠肿瘤的成功监测决于患者的充分配合、肠道充分的清洁、充足的粘膜取样以及内镜的识别能力和获取标本的能力。狭窄的出现、炎症活跃的粘膜和炎性假息肉使得结肠镜监测肿瘤变得困难。在散发性结直肠癌中，非典型增生的前体病变是明显的息肉；在结肠炎相关肿瘤中，结肠中也可观察到明显的非典型增生。

然而，结肠炎相关的非典型增生性病变常较平整且边界不够明显，甚至使用标准白光内镜观察时不可见。与标准白光内镜相比，新的内镜技术（如高分辨率白光结肠镜和色素内镜检查）增加了非典型增生病变的检出，这也是很多专家更倾向于使用色素内镜进行靶向活检而不是对样本随机取样的原因。

不同国家医学会对结肠镜监测结直肠癌的指南仅有细微差别。在发现非典型增生病变（低级或高级组织学类型）后，若可通过内镜切除且未在结肠其他位置发现非典型增生病变，患者术后应该进行密切的结肠镜检查随访。Meta 分析确定了在内镜下对息肉状的异型增生切除以后，发生结直肠癌的风险相对较低，但发生非典型增生的风险仍然较高。

结肠切除术适用于不能应用内镜切除的癌症病例、高等级的非典型增生病例、不能在内镜下切除的低等级的非典型增生（如伴狭窄或假息肉密集）的病例及不能进行规律结肠镜检查的病例。最终是否进行结肠切除术需要视具体情况而定，医生应该考虑患者的共存病、预期寿命以及患者的喜好。

化学预防药物可以阻止、延缓或逆转肿瘤发生。理论上，若减少炎症可以导致炎症相关的肿瘤的发生率减少，所有的用于 IBD 的抗炎药物（包括 5-ASA，巯嘌呤类药物以及 TNF-α拮抗剂）都是潜在的化学预防药物。

然而，迄今为止，没有一种 IBD 的治疗药物确证可以作为化学预防药物。病例对照研究、队列研究以及一些 meta 分析提示使用 5-ASA 可以使 IBD 患者发生结直肠癌的风险显著下降，但最近的一项 meta 分析发现并不能确定其预防作用。巯嘌呤类药物、TNF-α拮抗剂是否能用作化学预防药物也出现了类似的矛盾结果。