肿瘤的化疗3

四、 合理使用抗癌药物的原则及临床应用

尽管目前已有几百种有效的抗癌药物，新的药物仍在不断发展。临床上如何合理应用抗癌药物来取得良好的治疗效果，是每一个肿瘤专科医师十分关心的问题。

（一）合理使用抗癌药物的原则

1．联合化疗

联合化疗是指两种或两种以上的不同种类的抗癌药物的联合应用；其目的是提高疗效（取得多种药物的协同效应），分散或降低毒副作用，以及防止或延缓肿瘤耐药性的出现。

前已述及，在一个肿瘤细胞群中，细胞分别处于不同时相，而不同的药物作用于细胞周期的不同时相，故单个药物很难完全杀灭肿瘤细胞，而多个药物联合应用可增加杀伤肿瘤细胞的强度和广度。如细胞周期非特异性药物在杀伤所在时相的癌细胞同时，其中一些药物又对处于某一时相的细胞具有更强的敏感性。这样则可望达到一次大量杀伤癌细胞，同时又可使G0期癌细胞进入增殖周期以减少复发。

联合化疗方案组成的原则有：①联合方案中的各药须在单一用药时有效（通常要求>10%）；只有在已知确有增效作用时，方可选用单药应用时低效的药物。②应尽量选择作用原理和/或作用时相不同的药物，以多点打击癌细胞。③各药毒性作用类型和靶器官应不相同，以免毒副反应重叠和加重。④所用各个药物之间应无交叉耐药性。⑤一般情况下，已经过严格的临床试验证明其确实合理有效。

2．尽量减低和合理处理药物毒副反应

前已述及，在增加药物剂量强度的同时不可避免的是出现毒副反应，它与疗效一样是剂量依赖性的，如何解决好疗效和毒性之间的关系是治疗成功的关键。为此，临床上可采用下列措施。

（1）．局部给药 提高局部组织内药物浓度，降低全身循环药物浓度，以增加疗效而减少毒副反应，如瘤体注射、动脉内灌注化疗、胸腹腔内化疗等等。

（2）．给予适当的解毒剂 如大剂量氨甲喋呤治疗时，须给予四氢叶酸解救。腔内给予大剂量PDD的同时，全身给予硫代硫酸钠解毒。

（3）．针对毒物毒性不同而给予适当处理：抗癌药物的毒性几乎涉及全身各个系统，临床上可针对不同的毒副反应给予相应的处理。如骨髓抑制是抗癌药物最常见和最重要的毒副反应，临床上可应用造血刺激因子、输新鲜血或成分输血等。

3．提倡个体化治疗

由于个体差异的存在，即使同一化疗方案对同一病理类型的肿瘤，疗效差异可以很大。因此，能否依靠预测方法来指导选择敏感的药物，无疑是提高疗效，减少毒副反应的好办法。为此，近30年来，各国学者根据这一设想设计了许多体内和体外的药物敏感性试验。但由于仍存在种种问题，目前尚未达到临床常规使用阶段，真正能按药敏来指导治疗的还很少。然而不管怎样，这仍然是今后工作努力的方向。

4．根据不同的治疗目的制定不同的治疗方案

肿瘤治疗的目的，理论上是达到根治，但临床上具体情况则需具体分析，如对一些晚期病例，盲目强调根治而使用强烈化疗可能反而降低生存质量并且加速病人死亡。因此，必须强调根据不同的治疗目的制定不同的治疗方案。

（二）、化疗前对有关情况的掌握

制定化疗计划时应考虑到人体、肿瘤与药物三大因素，特别要注意三者之间的关系。

1．充分了解患者的情况，包括：

（1）患者的诊断，一般要求经病理组织学活检和/或细胞学检查确诊，并了解患者的影像学检查内窥镜检查及血清学肿瘤标记检查情况；

（2）患者的一般情况，包括性别、年龄、体型、体质、营养状况、月经状态、现病史与既往史（尤其是病程和与现病有关的手术、放疗、化疗及其它治疗的疗效和毒副反应）以及有无伴发性疾病存在；

（3）患者体力状态（P.S），如ECOG、卡氏（Karnofsky）评分情况和生活质量（QoL）评分；

（4）患者血象、肝功能、肾功能、心肺功能及心电图情况，尤应注意人体差异，包括评估其骨髓储备能力和化疗耐受性；

（5）患者及家属对化疗的接受能力、心理准备、患者个性特征、行为方式、精神状态、文化和社会前景及经济状况等。

2.肿瘤情况，包括：

（1）肿瘤的可能病因，病程长短，肿瘤部位、大小、形态、生长方式、侵犯范围（即分期）、瘤床的间质反应及血供情况，应尽可能地进行影像学检查以资评价客观疗效和比较；

（2）原发瘤灶的病理组织学类型、免疫组化分型、细胞遗传学（染色体核型）和分子生物学（基因学）分型、分化程度（病理分级）以及有无脉管瘤栓等；

（3）转移灶的有无，转移的途径、部位、转移灶的多少、大小及对周围组织器官的影响等；

（4）有无合并体腔积液，因为渗出物的出现，可能导致药物蓄积及作用时间延长，还会影响病情发展和预后；

（5）肿瘤细胞的细胞动力学和生物学行为特征，有条件时应作耐药性测定或药敏试验（包括某些基因或相关蛋白的检测）。

3．药物情况，包括：

（1）药物的选择，包括药物种类、单药或联合用药、给药剂量；

（2）合适的给药途径或方式，给药时间、维持时间，先后顺序及时间间隔；

（3）所用药物的药理学、药效学和药代动力学特点，应熟知拟使用的化疗药物的抗瘤谱及联合方案的一般疗效和毒副作用，预先准备监测条件、特殊治疗条件和防治毒副反应措施；

（4）化疗药物之间的相互作用，即抗癌药物之间有无相加、协同、拮抗和交叉耐药性，其毒性有无重叠、增加、减少或抵消；

（5）化疗药物与其它治疗，如手术、放疗、生物治疗及中医药治疗之间的相互影响。

总之，要全面系统地掌握患者、肿瘤和药物三方面的情况，结合临床经验，在作出总体治疗规划（战略）的基础上，拟定合理的化疗方案（战术），强调个体化原则，力求“消灭敌人，保存自己”。切忌照本宣科，生搬硬套，更不可盲目组合，或随意更改剂量强度和密度。目前，除进行临床试验的病例外，一般应选用标准治疗方案，因标准治疗方案是经过大宗病例反复验证的，应尽量避免无依据地随意选择几种药物拼凑成一个莫名其妙的方案进行化疗。还必须在实施过程中和化疗后密切观察有关反应（包括疗效和毒副作用），及时调整化疗方案或采取相应措施。

（三）．停药指征及注意事项

1．停药指征

（1）用药时间超过通常的显效时间（一般为2个周期），或累积剂量已大大超过可能显效的剂量，或化疗过程中肿瘤明显增大，估计继续用药有效的机会不大者，应考虑暂停化疗或更换方案。

（2）骨髓明显抑制，外周血象显著下降，如实体瘤患者白细胞＜3.0×109/L或血小板＜50～70×109/L，可考虑暂停化疗或调整方案。

（3）消化道反应剧烈，如频繁呕吐或严重腹泻难以控制，水电解质或酸硷平衡紊乱；或合并消化道出血。

（4）合并感染，发热体温超过38.5ºC，但肿瘤热不在此内；

（5）化疗期间出现严重并发症或伴发病；

（6）出现重要脏器的明显毒性反应，如心肌损害、中毒性肝炎、中毒性肾炎或膀胱炎、化学性肺炎或肺纤维化等。

2．注意事项

（1）一般情况下，不实施诊断性或试验性化疗；

（2）化疗一经开始，若无特殊原因，不应随意停止，否则容易引起病情反跳和耐药发生，致病灶恶化；

（3）化疗必须是合理的、有计划的药物治疗，务应避免随意堆积和滥用药物，以免给患者带来不必要的毒副反应和加重经济负担；

（4）治疗要有全局观念，不能一味追求化疗使肿瘤缩小或消失，强调生存质量第一，生存时间并重，最后才是客观缓解率的现代肿瘤治疗观，应根据前述三大因素，结合化疗目标去制定对患者最适宜的方案。

五．化疗疗效判定

在抗肿瘤的实验和临床工作中，遵循合理的疗效判定标准并据此评估十分重要。

（一）、近期疗效

通常以开始治疗后第4周末时患者的情况作为判断近期疗效的依据。最常见的是以肿瘤缩小的程度作为疗效指标，此外还以转移灶及癌性渗液和肿瘤标记物等作为疗效指标。1979年WHO制定的抗癌药近期客观疗效评价标准，2000年进行了修改，但仍将疗效分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、无变化（NC）和恶化（PD）4个等级。在此基础上，可计算出疗效的直接表达方式，有完全缓解率（CR率），即CR的例数占可评价的例数的百分比；部分缓解率（PR率），即PR的例数占可评价的例数的百分比；有效率（RR率）,即CR+PR率。

（二）、中期疗效

开始治疗后第5周起是中期疗效判定的时间起点，但其时间终点却无法统一规定。

1．缓解期 指已经获得缓解的病例，其缓解所维持的时间。完全缓解期是从获得完全缓解之日起至重新又发现病变之日的时间距离。接受根治手术的病例，其完全缓解日就是施行手术的当天；接受化疗或放疗的病例，是否获得完全缓解及完全缓解的起算日期需要在治疗过程中随访确定。部分缓解期是指从获得部分缓解之日起至癌体又恢复到治疗前面积的50%以上，或出现新病灶的日期。缓解期的长短和随访间隔时间有关。随访间隔时间短时，可以得到较准确的缓解期；随访时间长时，缓解期可被人为地延长。故介绍缓解期的统计资料时应说明随访间隔时间。

2．无瘤生存期 即完全缓解期。

3．复发出现期 复发是指获得完全缓解的病例，在其原来的病变器官出现与第一次细胞类型相同的第二个病灶。故复发出现的时间也即完全缓解的终止。

4．转移出现期 转移是指在原发部位以外的其他部位出现源于原发癌细胞的病变。原发部位的病变可以已经消失或依然如前或继续增大。转移出现期通常以开始治疗日期为起算时间。

5．功能恢复度 肿瘤治疗或病变本身可导致局部器官的功能减损。统计时应先确定治疗前、后功能减损程度，随访其恢复程度，也即比较治疗前后和随访时的功能级别。总的可分为4级：保留应有功能的75%以上者为轻度减损；保留50%～75%者为中度减损；保留25%～50%者为重度减损；保留25%以下者为极度减损。

（三）、生活质量改善及生存时间延长的表达方式

提高生活质量及延长生存时间是目前肿瘤治疗的两大目的。生活质量是指患者经过治疗一定时间后对工作、生活压力的承受能力。总结时必须说明所反映的生活质量是在开始治疗后多少时间的资料。

从临床角度来说，患者生存期是从开始治疗之是起算到死亡的日期（死于原发肿瘤或其并发症）或随访规定的日期（尚存活者）。统计之前，要确诊每一病例的死亡原因。预后凶险的肿瘤的患者（如肝癌）绝大多数在较短时间内死于原发肿瘤；预后较好的肿瘤患者（如乳腺癌）则可能有一定数量死于其他疾病，患者治疗后生存情况一般以五年生存率表示，病例数较多且预后较佳的肿瘤可加用10年或15年生存率。预后凶险的肿瘤可加用三年，甚至一年生存率。

1．平均生存期 一组经某种药物治疗的患者所得大小不同的生存时间的数据，其平均值即反应其共同趋向的平均水平。

2．中数（中位）生存期 接受某种治疗的一组患者，其生存时间各不相同。按其数值大小排列的变量中居中的数值。

3．生存率 在治疗后的某一时间生存的例数占观察疗效的例数的百分比。按观察时间的不同又分为半年生存率、1年生存率等等。生存率的计算方法有直接法与寿命表法两种，目前一般用寿命表法。

（四）新的指标：

1． TTP(疾病进展时间)

2． TTF（治疗失败时间）

3． CBR（临床受益反应）

4． DCR（疾病控制率）

5． DRSI（疾病相关症状改善）和TSR（肿瘤症状改善率）