淋巴瘤从精细诊断到精准治疗，迈向治愈之路

目前，恶性淋巴瘤是我国发病率和死亡率最高的十大肿瘤之一。年发病率平均增加4%，据资料统计，我国每年新发淋巴瘤患者约8.4万人，死亡人数超过4.7万人。近年来发病率明显增加，尤其是经济发达地区，城市人群的发病率明显高于农村，男性发病率高于女性，各年龄组的发病率逐年升高，发病年龄高峰在30—50岁。按照2008年“世界卫生组织（WHO）淋巴系统肿瘤病理分类标准”，目前已知的淋巴瘤有近80种病理类型，大体可分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）两大类，NHL最多见。每一种病理类型都是一种独立的疾病，采取的治疗方法也不相同，早期发现、早期诊断、早期治疗和个体化治疗仍然是治疗恶性淋巴瘤的最佳战略。

l 预防----从认识恶性淋巴瘤的发病原因开始

淋巴瘤发病率逐渐增高的原因，淋巴瘤的发病原因极其复杂，这些危险因素将会增加机体基因突变机会，增加人们患这种疾病的风险，通常，恶性淋巴瘤的危险因素包括以下几方面。

1、免疫功能失调免疫功能失调可增加淋巴瘤的风险，例如HL已被确认是感染了艾滋病病毒即人免疫缺陷病毒（HIV）人群容易患上的疾病之一；先天性免疫功能低下或接受器官移植后使用某些药物导致的免疫功能低下都可能增加NHL的风险。生活节奏加快、工作压力加大和生活不规律等均可造成免疫力紊乱。

2、某些感染会增加患淋巴瘤的风险，如EB病毒（EBV）可能是促成HL及多种淋巴组织和上皮恶性疾病的主要原因之一，目前已知EBV、嗜人T淋巴细胞I型病毒和人疱疹病毒8型与NHL的发生有关。已知胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的发生与幽门螺杆菌感染有关；其他类型淋巴瘤与乙肝和丙肝和HIV病毒有关。最近的研究还发现鹦鹉衣原体与眼附属器淋巴瘤有关，这些患者肿瘤组织及外周血单核细胞中有明显的鹦鹉衣原体感染证据。但淋巴瘤没有传染性，不会通过其他人而感染。

3、其他因素，如环境污染的加、有机溶剂染料过多接触、长时间处于手机、电脑等电子辐射环境、家庭使用非环保的装潢材料等。许多化学暴露与淋巴瘤风险增高也有一定关系，如溶剂、除草剂、燃料、油、二氯二苯三氯乙烷（杀虫剂的主要成分）和多氯联苯（属于致癌物，多来源于工厂排出的废弃物）等。

l 防治----关键是早发现早诊断恶性淋巴瘤

淋巴细胞既可以在它的出生地（胸腺、骨髓）发生恶变，也可以在它战斗的岗位上（淋巴结、脾、扁桃体及全身其他组织和器官的淋巴组织）出现恶变，所以，其临床表现是复杂多样的，用“千变万化”来形容毫不夸张。而且早期症状不明显，很隐匿，易被忽视。

1、局部表现

浅表部位的淋巴瘤最典型的表现是淋巴结无痛性肿大，表面光滑，质地较韧，触之如乒乓球感，或者鼻尖的硬度。以颈部和锁骨上淋巴结肿大最常见，腋窝、腹股沟淋巴结次之。也有患者以深部的淋巴结肿大为主要表现，比如纵隔、腹腔、盆腔淋巴结肿大，起病比较隐匿。引起相应的症状，如盆腔、腹腔巨大淋巴结可压迫胃肠道、输尿管或者胆管等，造成肠梗阻、肾盂积水或者黄疸，并引起腹痛、腹胀。

淋巴瘤也可以侵及淋巴系统以外的器官，表现为相应器官的受侵、破坏或压迫、梗阻，如胃肠道淋巴瘤的表现如同胃癌、肠癌，可出现腹痛、胃肠道溃疡、出血、梗阻、压迫等;皮肤淋巴瘤常误诊为银屑病、湿疹、皮炎等;侵及颅脑，可致头痛、视物模糊、言语障碍、意识不清、性格改变、瘫痪;侵及骨骼，可致骨痛、骨折;侵及鼻咽部，可出现鼻塞、流涕、鼻出血等，类似于鼻咽癌的表现。

2、全身表现

全身症状患者在发现淋巴结肿大前或者同时，可出现类似感冒的发热、皮肤瘙痒、盗汗（睡眠时出汗，醒来后汗止）及消瘦等全身症状。有的患者长期不规则发热，原因不明，经2年以上发现浅表淋巴结肿大，手术活检才明确诊断。

l 精细诊断-----是恶性淋巴瘤精准治疗第一步

2 组织活检是确诊淋巴瘤的唯一方法

淋巴瘤可以发生在全身各个部位，症状表现多种多样，很难单纯根据临床症状进行诊断，最终诊断需要病理医生做出。临床各种治疗必须是在准确的病理诊断基础上进行，没有准确的病理诊断，就没有规范化和个体化的临床治疗。组织活检是确诊淋巴瘤的金标准。活检的部位和方法需要根据患者身体状况及肿物的部位、大小等情况进行选择。

2 淋巴瘤的精细诊断

淋巴瘤的病理诊断不像其它实体瘤，它具有种类多、分类广且不断变化，极易造成良恶性的误判。据统计，目前共有70余种分类，比其他肿瘤的分类高出一倍之多。诊断正确与否直接关系治疗方案的实施。现在淋巴瘤的分类一般都是建立在临床特点、组织学特点、免疫表型、分子遗传学特点四个方面。淋巴瘤的病理诊断精细化，就要求病理医生不仅需要精通病理知识，还要跳出显微镜走进临床一线，及时捕捉临床上淋巴瘤疾病所透露出来的信息，只有这样才能更好地在病理中捕捉到“蛛丝马迹”，为准确地做出良恶之辨提供依据。

比如弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的淋巴瘤，也是侵袭性淋巴瘤的代表，随着免疫学研究与分子生物学技术的发展，尤其是DNA microarray技术的出现，对大样本量的DLBCL病例进行基因表达图谱分析，将肿瘤细胞依据基因表达模式的不同，分为：生发中心B细胞（GCB）、活化的外周血B细胞（ABC）型和不高表达上述两种细胞特征基因的第三型DLBCL（Type 3-DLBCL）。众多的研究结果显示，GCB型预后最好，ABC型最差。从基因学研究而言，DLBCL是一种多基因作用的肿瘤，显示基因学的异质性，很多病例都表现复杂的基因学异常改变，与预后密切相关，治疗策略不同。

l 打开治愈之门------靠规范化与个体化相辅相成的精准治疗

化疗就是利用化学药物杀死肿瘤细胞，是目前治疗肿瘤的主要手段之一。其目的或是完全消灭肿瘤，抑或是通过减少肿瘤的负担，从而减轻肿瘤引起的症状或延长寿命。淋巴瘤的化疗是周期性进行的，通常在一个疗程治疗后有一个间歇期，间歇期的长度和疗程的数目取决于疾病的分期和使用的抗肿瘤药物。HL和NHL的化疗方案有多种，如果患者是幽门螺杆菌感染引起的胃部淋巴瘤，则可以使用抗生素治疗，药物控制感染后，淋巴瘤可能也消失了。近5年来，由于分子靶向药物的应用，淋巴瘤的治疗模式已从单纯的放疗和化疗进入免疫化疗新阶段靶向药物+化疗逐渐进入一线治疗。特别是近年来与预后相关的淋巴瘤精细诊断和精准治疗的发展，新型靶向药物的研发以及新的联合用药方案、新的治疗理念（如免疫治疗）不断推出，使得淋巴瘤病人的预后明显提高，部分甚至达到治愈。

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）治疗进展

抗CD20的细胞靶向治疗利妥昔单抗问世15年来，R-CHOP方案已使60%患者的生存获得改善，10年的OS率已经提高了20%，但仍有30%患者复发或治疗失败，使得大家开始寻找新的药物，开展的研究主要对其进行分子分型给予相应的治疗。例如，对于表达P53蛋白的患者，就需要应用依托泊苷、mTOR抑制剂、硼替佐米等。对于ABC亚型、NF-κB通路活性比较高的患者，硼替佐米提高了30%的疗效，所以FDA已经批准蛋白酶体抑制剂硼替佐米联合R-CHOP用于治疗ABC亚型DLBCL。

外周T细胞淋巴瘤的治疗进展

这是一类多见于亚洲人群的疾病，当前基本没有一线方案，复发后生存率非常低。从2009年至2015年，FDA共批准了5种药物治疗外周T细胞淋巴瘤，单药治疗的有效率只有25%左右，完全缓解率为8%～20%，总反应率最高为28%。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）已在外周T细胞淋巴瘤的治疗中显示了良好的疗效。第2代和第3代HDACi联合化疗、免疫调节剂来那度胺，使患者复发后存活时间由数月延长至16个月，复发后的缓解率由20%左右提高到68%。

其他类型淋巴瘤治疗进展

FDA批准了BTK抑制剂依鲁替尼用于复发/难治滤泡性淋巴瘤和套细胞淋巴瘤，3年的应用显示了很好的前景，总反应率达到78%左右，这需要约15年的时间才能获得相应的结果。

程序性死亡分子1（PD-1）抑制剂过去仅用于黑色素瘤、非小细胞肺癌等实体瘤的治疗研究，从2014年开始，美国研究者开始报告其在HL中获得了良好疗效，研究纳入23例复发/难治晚期（Ⅲ～Ⅳ期）HL患者，中位随访40周，总反应率87%，其中17%获得完全缓解，副作用小，无死亡病例，所以FDA从“绿色通道”授予PD-1抑制剂治疗复发/难治HL的“突破性疗法认定”的称号，当前正在进行扩大Ⅱ期研究。

靶向药物+化疗逐渐进入一线治疗

美国和中国均已批准硼替佐米用于MCL治疗，硼替佐米联合RCAP的VRCAP方案有望成为不能进行骨髓移植的初治套细胞淋巴瘤的一线治疗方案。治疗淋巴瘤一直以化疗为主，而现在治疗复发/难治淋巴瘤（包括霍奇金淋巴瘤），靶向药物联合化疗或双靶向药物都获得很好疗效。将来在恶性淋巴瘤领域，可能用非化疗方案能治愈部分淋巴瘤（包括CLL）。

CAR-T免疫治疗

嵌合抗原受体基因修饰T细胞（CAR-T）属于一种新的免疫治疗技术，令细胞免疫治疗、生物治疗不再“沉默”，已经有了一定的突破。使白血病和淋巴瘤获得较好的疗效。

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