男性不育症的病因-睾丸性病因（1）

导致不育的睾丸水平病因见下表。与多数睾丸前病因不同，目前睾丸源性不育大多为不可逆的。如果精液中无精子，辅助生殖技术可使患者获得生物学意义的后代。

表.不育症的睾丸原因

染色体性（Klinefelter综合征XXY，XX性逆转，XYY综合征）

Noonan综合征（男性Turner综合征）

肌强直性营养不良

颓废睾丸综合征（双侧无睾症）

唯支持细胞综合征（生殖细胞发育不良）

Y染色体微缺失（DAZ）

性腺毒素（放射，药物）

系统性疾病（肾功能衰竭、肝功能衰竭和镰状细胞贫血）

雄激素功能不足

睾丸损伤（睾丸炎、睾丸扭转和损伤）

隐睾

精索静脉曲张

特发性

染色体病因

染色体结构异常是男性不育症的明确原因。对1263例不育夫妇的研究中，染色体异常的检出率是6.2%。精子密度<10X10⁶/ml者，染色体的异常率是11%，而无精子症患者染色体明显异常的发生率高达21%。基于上述原因，对严重少精症和无精子症患者，应行常染色体和性染色体的细胞遗传学分析。

A.克氏综合征(Klinefelter综合征)

Klinefelter综合征是无精子症最常见的遗传学病因，约为14%（患病率为1例/500男子）。该综合征经典的三联症是小而硬的睾丸、男乳女化和无精子症。其临床表现有性成熟延迟、身长过高、智力减退、静脉曲张、肥胖、糖尿病、白血病、性腺外生殖细胞肿瘤高发和乳癌（较正常男子高发20倍）。这种染色体数目异常的综合征，90%的患者携带1条多余的X染色体（47，XXY），10%者为XXY/XY嵌合型。父子两代患该症的几率很少，但更多见嵌合型或轻症。该病患者的睾丸长径通常小于2.0cm，并且不超过3.5cm。睾丸活检显示精曲小管硬化和透明样变，间质细胞数目正常。血睾酮降低，而LH和FSH显著增高，雌二醇水平也增高。由于睾酮水平随年龄增长而降低，因而该病患者需要雄激素替代治疗以维持雄性化和正常的性功能。

B.XX男性综合征(XX male syndrome)

XX男性综合征是染色体结构和数目的异常，是Klinefelter综合征的变种。其临床表现是青春期出现男乳女化，成年时发生无精子症。该病患者的平均身高低于正常，并常见尿道下裂。男性内、外生殖器正常。智力缺陷的发生率也不增加。血LH和FSH增高，睾酮降低或正常。睾丸活检显示生精缺失及纤维化病变，间质细胞聚集。

C.XYY综合征

XYY综合征的患病率与Klinefelter综合征类似，但其临床表现更加多样化。典型的XXY综合征患者具有进攻性或反社会性倾向。激素检查可见FSH水平高，而LH和睾酮正常。精液分析显示少精症或无精子症。睾丸活检结果有差异，但通常显示精子成熟障碍或唯支持细胞综合征。

其他综合征

A.Noonan综合征

也称为男性Turner综合征，Noonan综合征的临床特征与Turner综合征（45，X）相似。但其染色体核型可能正常（46，XY）或嵌合型（X/XY）。典型患者具有异形表象，如蹼状颈部、身材矮小、双耳下垂、眼距增宽和心血管异常等。出生时，75%的患者有隐睾表现，并对成年后的生育力有影响。如果睾丸已完全下降，患者则有可能生育。血FSH和LH的水平取决于睾丸的功能状况。

C.肌强直性营养不良

肌强直性营养不良是成年发病的肌肉营养不良最常见的原因。除肌强直性异常，或肌肉收缩后舒张延迟外，该病患者通常有白内障、肌肉萎缩和多种内分泌疾病。大多数患者的睾丸萎缩，但有生育的报告。不育者FSH和LH增高，而睾酮水平降低或正常。75%的患者精曲小管有损害。该病患者青春期发育正常，睾丸损害似乎发生在青春期后。

D.颓废睾丸综合征

也称为双侧无睾症。颓废睾丸综合征罕见，患病率为0.005%。患者的双侧睾丸缺如，而由于睾酮缺乏导致性成熟障碍。睾丸缺如的原因是胚胎期睾丸扭转、创伤、血管损伤或感染。

E.唯支持细胞综合征

也被称为生殖细胞发育不良。唯支持细胞综合征的主要特征是无精子症男子睾丸内只有生精上皮的缺失。该病的发病有数种可能的原因，如遗传缺陷、生殖细胞先天性缺失和雄激素抵抗。唯支持细胞综合征患者的临床表现是雄性化正常，睾丸小而质地正常，无男乳女化。血睾酮和LH正常，FSH水平通常增高。该综合征尚无有效疗法。对部分患者，睾丸图阵式细针抽吸或多处活检可能发现精子，用于辅助生殖技术。

F.Y染色体微缺失

约7%的少精症患者和13%的无精子症患者在Y染色体长臂（Yq）上存在结构变异。控制睾丸分化的睾丸决定区域基因是完整的，但在其它区域有明显缺失导致生精障碍。近期分子遗传技术的迅猛发展，使Y染色体的分析研究更成熟。目前观察的3个基因位点是推定AZF（无精症因子）候选区：AZFa、b和c。最有前景的是AZFc，它包含了DAZ基因区域。

由于Y染色体微缺失的患者精液中可能存在精子，辅助生殖技术可能使这种遗传学异常传至后代。

生殖腺毒素

A.射线

放射治疗对生精的影响已多有论述，其中大多来自近期才发表的，在“原子时代”进行的一系列非凡的试验。在1960年代对俄勒冈和华盛顿健康囚犯的试验中，Clifton和Bremner检查了放射性离子对精液质量和精子生成的影响。在输精管结扎切除术前，111名志愿者接受了不同剂量（7.5-600cGy）的照射。而后每周做1次精子数目分析，并作自身对照。结果发现，囚犯的精子数目与照射剂量呈负相关关系。放射剂量在15cGy时，精子数目显著减少，而剂量达到50cGy时，精子会暂时绝迹。放射剂量在400cGy时，80%（4/5）的囚犯表现无精子症，并持续了40周。尽管影响很大，但多数囚犯的精子数目恢复至放射前水平。

放射后的睾丸组织检查显示，精原细胞是生殖细胞中对放射最敏感的细胞。由于睾丸组织对放射线的极度敏感性，因而后期的研究重点是在癌症放疗中如何保护睾丸。在有睾丸防护的腹部放疗中，估计仍有75cGy（平均）的射线照到睾丸上。但该剂量的放射似乎不会增加接受放疗患者后代先天性缺陷的发生率。

B.药物

药物在上市前，通常要详细检测其潜在的生殖毒性作用。尽管如此，在准备受孕时仍应停止非必需的用药。一些生殖毒性药物见下表。

表.与不育症相关的药物

钙通道阻滞剂

吡唑嘧啶醇

西米替丁

α-受体阻滞剂

丙戊酸

硝基呋喃坦丁

螺旋内酯

锂离子

柳氮磺胺吡啶

抗精神病药物

秋水仙碱

三环抗抑郁药

上述药物可以通过不同的机制导致不育症。酮康唑、螺旋内酯和酒精抑制睾酮合成，而西米替丁是雄激素拮抗剂。毒品大麻、海洛因和美沙酮伴发睾酮水平降低。杀虫剂如二溴氯丙烷，可能有雌激素样作用。

肿瘤化疗的目标是杀灭快速的分裂细胞，其不良后果是对正常增殖组织的细胞毒性作用。分化中的精原细胞似乎对化疗最敏感。烷化剂如环磷酰胺、苯丁酸氮芥和氮芥是毒性最大的药物。化疗药物对生殖的毒性作用因其使用剂量和疗程，疾病的类型和分期，患者的年龄和健康状况，以及睾丸的基础功能的不同而异。尽管有生殖毒性作用，但化疗药物的诱变效应似乎不足以增加患者后代先天性缺陷和遗传相关疾病的发病率。然而，化疗患者应在治疗结束6个月后授（受）孕。