宫颈癌2015指南！

宫颈癌诊治指南解读
中山大学孙逸仙纪念医院林仲秋
世界范围内，宫颈癌是女性发病率和死亡率最高的第4个恶性肿瘤，仅次于乳腺癌、结直肠癌和肺癌。每年大约有527 600新发病例，265 000死亡病例。在不发达国家，是女性第2位常见恶性肿瘤和第3位致死性恶性肿瘤。超过85%的新诊断病例发生在经济不发达人群，几乎90%的宫颈癌死亡发生于经济不发达地区。
一、分期和临床评估注意事项
宫颈癌FIGO分期为临床分期。最新的FIGO分期在2009年修订（表1）。为了提供足够的FIGO分期信息，必须进行全面的盆腔检查，罕有需要在麻醉下进行检查。如果对某一特定患者的分期存在疑问时，必须归于较早的分期。可以选择以下检查项目帮助确定分期：触诊、视诊、阴道镜、宫颈内膜诊刮、宫腔镜、膀胱镜、直肠镜、静脉尿路造影以及肺和骨骼的X线检查。血液检查应包括：全血细胞计数、肝肾功能。由于要同患者讨论相关高危因素，因此需要进行梅毒和艾滋的血清学检查。
表1 子宫颈癌分期
期别 描述
I期 癌灶局限在宫颈（扩散至宫体被忽略）
IA期 显微镜下浸润癌（所有肉眼可见癌灶，即使只有表浅浸润均为IB期），局限浸润，深度不超过5 mm、宽度不超过7 mm。
IA1： 间质浸润深度≤3 mm，宽度≤7 mm
IA2： 间质浸润深度＞3mm、＜5 mm，宽度≤7 mm
IB期 临床可见癌灶局限于宫颈，或镜下病灶范围超出IA期
IB1： 临床可见癌灶最大径线≤4 cm
IB2： 临床可见癌灶最大径线＞4 cm
II期 癌灶已超出宫颈，但未达骨盆壁或未达阴道下1/3
IIA期 癌累及阴道上2/3，无明显宫旁浸润
IIA1： 临床可见癌灶径线≤4 cm
IIA2： 临床可见癌灶径线＞4 cm

IIB期 有明显宫旁浸润但未达盆壁
III期 癌已扩散到盆壁，在进行直肠指诊时，在肿瘤和盆壁之间无间隙。癌累及阴道下1/3。包括所有肾盂积水或肾无功能的病例，除非有明确的其他致病原因。
IIIA期 累及阴道下1/3，但未扩散到盆壁
IIIB期 扩散到盆壁，或有肾盂积水或肾无功能
IV期 癌扩散超出真骨盆，或临床浸润膀胱和/或直肠黏膜
IVA期 癌扩散至邻近盆腔器官
IVB期 癌扩散至远处
IA1期和IA2期的诊断通常通过锥切标本的显微镜下测量来确定，也可以通过根治性宫颈切除或全宫切除标本来诊断，均必须包括整块病灶。分期中不包括脉管浸润的指标，但必须特别注明，因为它会影响治疗决策。肉眼可见病灶及镜下病灶径线超过IA期标准分为IB期。因为临床检查不能测量病灶扩散到宫体的程度，因此宫体的扩散不作为分期的依据。
若宫颈病变为CIN III，锥切切缘阳性者可再次锥切。若宫颈病变为浸润癌，锥切切缘阳性者可再次锥切确定扩散范围，也可以直接按IB1期处理。
肉眼可见病灶需要进行活检以证实诊断。病变扩展到宫旁组织，呈短而硬、但非结节状时分为IIB期。宫旁组织为结节状扩展到盆壁，或宫颈肿物本身延伸到盆壁，分为III期。因癌灶浸润导致输尿管狭窄而出现肾盂积水或肾无功能者，也应分为III期。
对于肉眼可见病灶的病例，必须行胸部X线检查，并选用评估是否有肾盂积水的检查，包括肾脏超声、静脉尿路造影、CT或MRI。有临床指征时行膀胱镜和乙状结肠镜检查以评估膀胱和直肠的情况。颈管桶状型和扩散到阴道前壁的宫颈癌也推荐行膀胱镜检查。任何可疑膀胱或直肠受累必须依靠活检和组织学检查证实。出现泡状水肿者，不宜分为IV期。
如经济条件允许，影像学检查对于评估疾病的扩散范围是有益的。影像学检查有助于了解更多的预后因素以及帮助确定治疗方案。对于直径大于10mm的原发肿瘤，MRI是目前最佳的影像学评估方法，但不是常规检查项目。CT、MRI和正电子成像术（PET）检查可以了解淋巴结或全身扩散情况，但也不是常规检查项目。与CT和MRI相比，PET-CT能更精确地探测到直径超过10mm的淋巴结转移。对PET检测到的孤立的、临床难以解释的病灶，如有可能应进一步行组织学检查，以证实或排除远处转移的存在。
淋巴结切除对主动脉旁淋巴结病灶的评估比影像学评估更准确。对于晚期患者，可以考虑行主动脉旁淋巴结腹腔镜下分期，以便根据疾病程度制定治疗方案。虽然手术分期对生存期没有影响，但如果手术排除了的腹主动脉旁淋巴结转移，提示预后较好。
在IB-IVA期，主动脉旁淋巴结转移率约18%。主动脉旁淋巴结分期手术的并发症9%，主要是淋巴囊肿。PET-CT是最准确的影像学评估方法，假阴性率4%-15%。IIB期主动脉旁淋巴结阳性率35%，III期为20%。明确淋巴结转移状态有助于判断预后、指导补充和初始治疗的放疗范围。当然，这些观点还是有争议的。
二、关于病理分期 对于手术的病例，病理学家可以根据切除标本准确地描述疾病的范围。这些病理发现虽然不能改变临床分期，但能以TNM分期的形式记录下来，TNM分期考虑了淋巴结阳性等因素。实际上FIGO临床分期和TNM分期在描述疾病的解剖学累及范围是一致的。临床分期本质上是用于选择治疗方案，病理分期则用于估计预后。
对于子宫切除术后意外发现的浸润性宫颈癌，不再进行临床分期或纳入治疗统计资料中，但是要将这些病例分开报告。部分病例可以再次行宫旁广泛切除术加盆腔淋巴结切除术，术后再决定是否需要辅助性放化疗。
3、 各期宫颈癌的治疗推荐
1．IA1期的治疗 宫颈锥切也是该期的一个治疗选择。已完成生育者，推荐经腹、经阴道或腹腔镜下全子宫切除术。
2. IA2期的治疗 推荐改良根治性子宫切除术（2型 即在子宫动脉跨过输尿管处进行结扎，但阴道穹窿处的切除并无必要）和盆腔淋巴结切除术。要求保留生育功能者，可选择：①宫颈锥切加腹膜外或腹腔镜下淋巴结切除术或②经腹、经阴道或经腹腔镜根治性宫颈切除术加盆腔淋巴结切除术。
3. IB-IVA期的治疗 IB1-IIA1期采用手术加或不加辅助治疗或者初始就采用放疗的疗效相当，选择手术或放疗取决于有无放疗设备、肿瘤及患者相关因素。如果手术，标准的术式是改良根治性或根治性子宫切除术和盆腔淋巴结切除术。IVA期患者若未侵犯到盆壁，尤其是合并膀胱阴道瘘或直肠阴道瘘者，初始治疗可考虑行盆腔脏器廓清术。
部分IB2、IIB、IIIB和IVA期宫颈癌的的标准治疗方案是同期放化疗。标准的同期放疗包括盆腔外照射+腔内近距离照射。同期放化疗比单独放疗可明显提高总体生存期，也减少了局部和远处复发，同时提高了无病生存率。在外照射过程中每周一次的顺铂（每周40mg/m2配合适当的水化）连用5-6个周期是常用的同期放化疗方案，其与顺铂+5-FU（3周疗）同期化疗的疗效相当，毒性更低。对于不能接受铂类化疗的患者，以5-FU为基础的方案是可供替代的选择。目前尚无足够的证据推荐放疗结束后再额外增加几个疗程化疗。
手术治疗的患者，术后有以下因素者复发的危险性增加：淋巴结阳性、宫旁阳性、手术切缘阳性。这些患者术后采用同期放化疗（顺铂加/不加5-FU）比单用放疗者，可以改善总生存率、无进展生存期、局部和远处复发率。复发的危险性增加也见于肿瘤直径大于4cm、有脉管区域（CLS）受累和扩展到宫颈间质外1/3的患者。这些患者术后辅助性全盆腔外照射比单用手术治疗者可减少局部复发率并改善无进展生存期。由于腺癌或腺鳞癌远处转移率相对较高，对这些患者采用辅助放疗加/不加化疗特别有益。髂总或主动脉旁淋巴结阳性患者可以行扩大野放疗，加或不加化疗。
4. IVB期/远处转移的治疗远处转移的病例约占2%。目前尚没有随机试验对比化疗和最好的支持治疗对IVB期患者的疗效。有一些证据表明同期放化疗优于单纯化疗，主动脉旁和锁骨上淋巴结阳性患者的总生存率和无病生存率分别为69%和57%。
制定治疗计划时应考虑到远处转移患者的中位生存期大约为7个月。
尽管疗效有限，顺铂仍然是治疗远处转移宫颈癌的标准化疗药物。考虑到同期放化疗后单用顺铂的反应率较低，最近的证据支持以顺铂类为基础的双药化疗。顺铂可以和紫杉醇、拓扑替康、吉西他滨或者长春瑞滨合用。卡铂联合紫杉醇也可以用于这类患者。最近评估了在顺铂联合紫杉醇和吉西他滨联合紫杉醇方案中加入贝伐单抗15mg/kg的疗效，贝伐单抗可提高总生存率（17.0对13.3个月）。
放疗作为局部治疗手段主要针对有远处转移并有症状的患者。通常可以用姑息性放疗来缓解症状，如减轻增大的主动脉旁淋巴结或锁骨上淋巴结以及骨转移带来的疼痛，并能减轻脑转移相关症状。考虑到转移性宫颈癌患者的预期生命较短，姑息性放疗通常采用短期内大分割剂量而不是常规的放疗模式。
对已不可治愈的患者逐渐出现的一系列具有挑战性的症状，需进行个体化处理。常见的症状与晚期相关，包括：疼痛、输尿管阻塞引起的肾无功能、出血、恶臭分泌物、淋巴水肿和瘘。患者可能从一系列的对症处理中、以及对患者及其家庭的社会心理关怀和支持中获益。
5. 随访 治疗后第1-2年每3个月检查一次阴道细胞学，第3-5年每半年检查一次。5年后转为常规筛查
6. 复发宫颈癌的治疗 复发可能发生在盆腔、主动脉旁、远处或者多处复发。随着巨块型肿瘤病例的增加，盆腔和远处疾病复发的风险也增加。绝大多数复发在疾病诊断后3年内，这些病例的预后不良，大多数死于疾病未控。应根据患者的体力状态、复发或转移部位、转移性疾病的程度以及初始治疗的方法确定治疗方案。
对于大范围的局部复发或者远处转移患者，治疗的目的是姑息性的，通常采用支持治疗。在充分理解药物的反应率低，以及延长无进展生存期的作用有限的前提下，可选择体力状态好且转移病灶局限的患者，进行含铂双药全身化疗。不能通过手术或放疗挽救的局部复发患者，对全身化疗的反应也是差的。
初始治疗（手术或放疗）后局部复发的患者，有一部分有治愈的可能。预后好的因素包括：孤立的中心性盆腔复发且未累及到盆壁，无瘤间歇期长，复发病灶直径小于3cm。初始手术治疗后盆腔复发的患者可以选择根治性放疗或盆腔脏器廓清术。根治性放疗（加或不加同期化疗）对于初始手术治疗后的孤立盆腔复发患者，5年无瘤生存可达45%-75%。复发疾病的扩散程度和盆腔淋巴结累及状况是影响生存的预后指标。
对部分经过选择的放疗后复发患者，盆腔脏器廓清术是一种可行的治疗选择。初始治疗为手术或放疗的复发者，如果没有腹腔内或骨盆外扩散的证据，在盆壁与肿瘤间有可以分离的空间，是适合做盆腔脏器廓清术的潜在患者。由于盆腔脏器廓清术有一定的死亡率，故仅用于那些有治愈可能的患者，且患者身体状况允许和心理上要求进行手术者。在进行盆腔脏器廓清术前必须通过活检取得病理标本以确认复发。PET/CT是一种最敏感的无侵入性检查，可检测任何部位的远处转移，如有可能，应当在盆腔脏器廓清术前进行此项检查。术前应对患者进行认真评估，并先患者详细解释手术及造瘘口相关的并发症及处理。通过仔细挑选进行手术的患者，接受盆腔脏器廓清术的5年存活率为30%-60%，手术死亡率小于10%。
主动旁淋巴结是仅次于盆腔的常见复发部位。对于孤立主动脉旁淋巴结复发者，采用根治性局部放疗或放化疗后约30%的患者可以获得长期生存。初始治疗2年后出现的无症状、小病灶复发者有较好的结局。
7. 意外发现的宫颈癌的治疗意外发现的宫颈癌是指因子宫良性病变行单纯的子宫切除术，术后才发现浸润性宫颈癌。若肿瘤切除不完全，术后有残存病灶，其生存率降低。故对于高度怀疑宫颈疾病者应在单纯全子宫切除术前对患者进行详细的宫颈检查。在确认切除之子宫标本为宫颈浸润癌后，如有可能可行PET/CT扫描，或盆腔和腹部CT或MRI扫描以及胸部影像学检查，以评价疾病的扩散范围。给予盆腔外照射（加或不加同期化疗），并考虑加阴道近距离照射。
8. 妊娠期宫颈癌的处理对每一位妊娠期合并宫颈癌患者，都应由包括产科、儿科专家在内的多学科共同参与制定最佳的治疗方案。所有的治疗措施均应在和患者（最好还有其配偶）充分讨论后作出决定，并尊重患者的意愿。一般来说，妊娠期宫颈癌的处理和非妊娠期宫颈癌的处理原则相同。
在妊娠16-20周前诊断的病例，由于推迟治疗会降低患者的生存率，不应推迟手术或放化疗。中期妊娠之后，可选择一些患者行手术和化疗，同时保留胎儿。
如果在妊娠20周后诊断，对于IA2和IB1期患者，可以推迟治疗，因为与非妊娠宫颈癌对照组相比，并没有对预后产生明显的不良影响。在权衡母亲和胎儿健康的风险达到平衡后，治疗包括剖宫产术和根治性子宫切除术，通常不能晚于34孕周。
对于更晚期的病例，尚不清楚推迟治疗是否影响患者的生存期。对于局部晚期宫颈癌患者，一旦决定要延迟治疗，就需要考虑采用新辅助化疗来阻止疾病进展。
四、FIGO 的一些新观点
1. 小病灶宫颈癌缩小手术范围的趋势
下列因素被认为是低风险浸润癌，包括：IA2-IB1期、肿瘤最大直径小于2cm、宫颈间质浸润少于50%、MR/CT影像学检查提示淋巴结阴性。低危患者除了可以选择根治性子宫切除术加盆腔淋巴结切除术外，为了降低手术并发症，单纯全子宫切除或宫颈切除术加盆腔淋巴结切除术或前哨淋巴结评估也可以作为另一种选择。但该观点的证据等级为D，是有争议的观点。
2. 新辅助化疗和手术
理论上来讲，采用新辅助化疗（NACT）可以缩小肿瘤体积从而有利于根治性切除，可能比单用手术治疗效果更好；NACT可以清除淋巴结和宫旁病灶，因此减少了术后辅助治疗的高危因素。但是，但靠新辅助化疗是否足够尚不清楚。在有些国家较多采用新辅助化疗联合手术的治疗手段，但是NACT的作用仍然不确定。对目前已有的文献回顾分析发现，NACT加手术并不比手术后联合辅助治疗的效果好。NACT联合手术治疗后，并未发现对总生存率的影响。许多被随机分配到NACT后手术组的患者中，要么在化疗后不能进行随后的根治性手术（40%），要么在手术后需要额外的辅助治疗（26%）。大病灶或腺癌患者对NACT的反应率较低，所以选择NACT联合手术应慎重。NACT可混淆手术切除标本的病理学因素，从而使评价术后是否需要辅助放疗（加/不加辅助化疗）的指标更加复杂化。常常是把初始治疗为手术的术后辅助放疗指标也用于NACT后手术的患者，这将导致了部分患者的过度治疗。
3. 前哨淋巴结该技术适应于IA和IB1期患者，不适合于晚期患者。
五、新版指南的更新和问题
1. 新增“颈管桶状型和扩散到阴道前壁的宫颈癌也推荐行膀胱镜检查。
2. 关于意外发现的宫颈癌的处理两处表述有矛盾，在病理分期里提到“部分病例可以再次行宫旁广泛切除术加盆腔淋巴结切除术，术后再决定是否需要辅助性放化疗。”，在治疗中则只提到放疗。实际上，手术和放疗都是可选择的治疗方法，根据年龄、是否需要保留卵巢、临床分期、有无高危因素等来确定。
3. 化疗方案增加卡铂联合紫杉醇方案和贝伐单抗，增加贝伐单抗可提高总生存率。
4. 与NCCN指南相比，FIGO 指南是一个面向全世界的指南，适用于发达和不发达国家。FIGO推荐的治疗方法和NCCN指南原则基本相同，但通常要求较低。比如在IA1期中，没有区分有无淋巴脉管间隙浸润；在IB1期之前，FIGO推荐的手术范围一般比NCCN推荐的手术范围要小；淋巴结切除只推荐切除盆腔淋巴结、没有推荐主动脉旁淋巴结切除或取样，尽管在准确评估疾病范围中有提到；保留生育功能的指征只推荐到IA2期，没有推荐到IB1期；没有推荐IIB期以上采用手术分期；复发患者的治疗中没有提到术中放疗，因术中放疗需要昂贵的设备。关于IB2期术前新辅助化疗问题，2006 FIGO指南推荐应用，2012和2015版指南则倾向于不推荐，这点与NCCN指南接近，因为NCCN指南从来不推荐宫颈癌的新辅助化疗。
我国幅员辽阔、各地医疗条件参差不齐，不可能都达到NCCN指南要求的水平，对于基层医院来讲，FIGO指南是特别适用的。