溃疡性结肠炎治疗目标与方案的变迁

溃疡性结肠炎治疗目标与方案的变迁

欧阳钦

【提要】本文简述了溃疡性结肠炎治疗目标、原则、药物的演进及引发的新理念，具有理论意义和实用价值。

【关键词】溃疡性结肠炎；治疗原则；治疗药物溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)为原因不明的、结肠黏膜与黏膜下的免疫反应性炎症．在我国已成为肠道的主要疾病和慢性腹泻的主要原因。其疗效差强人意。长期、反复慢性活动的炎症尚可致癌

变。临床医生十分关注该病的治疗目标与方案，关注治疗的时效。近年来由于基础研究直接指向临床治疗．临床循证研究级别的不断提高和处理规范的不断更新。使治疗目标和方案发生了巨大的变化。

一、治疗目标的变迁

过去由于病因不明、病情转归不清，传统的治疗目标是诱导缓解并维持治疗，以防止并发症。治疗的着眼点主要是临床症状。近年横断面研究发现，症状治疗使40％，50％的UC仍常年持续活动：随病程延长累计癌变的可能性增加，lo年为2％、20年为8％、30年为18％；由于慢性活动和各种并发症导致20％以上的UC采用手术治疗…。近年来发现治疗的迟延和持续的炎症导致不可逆的黏膜损伤和肠功能减退，此时即使强力的治疗也无济于事。促使人们从分子水平上探讨靶向治疗的目标和黏膜结构的修复，追求更为理想的终点。因此，现代治疗的目标是在疾病早期尽快控制发作、不用激素维持缓解、内镜下黏膜愈合、降低住院率与手术率，以提高生活质量【2】。几个典型的临床试验促成了现代治疗目标的形成，如Fuabion报告糖皮质激素(CGS)治疗UC近期缓解率仅54％，1年后22％激素依赖，29％夕b科手术，说明炎症未能控制，疾病预后堪忧圈；Ardiz—zone等报告硫唑嘌呤(Aza)可使UC有效缓解并撤停激素【4】：Froslie等还观察到长期的黏膜愈合大大降低了UC的手术率阎：著名的ACTl、ACT2多中心临床试验也显示在治疗8周内黏膜愈合者可维持30周、54周的长期缓解阎；这些证据促使治疗目标从缓解症状提高到黏膜愈合，希望最终改变疾病的自然病程【刀；随着发病机制的深入研究，将来的治疗目标还可能达到减少肠黏膜的损伤．维持肠道正常生理功能、预防癌变与并发症。这无疑是要将治疗提前，早期缓解发作，并采取持续而有效的措施长期控制疾病。

二、治疗原则回顾

2007年我国IBD诊治规范共识意见中，我们提出的治疗原则要旨如下is]：1．治疗前核实UC的诊断认真排除有因可查的结肠炎，疑似病例应密切随访，勿随意使用糖皮质激素。这在目前我国感染性肠病居高不下．药物性、血管性病变增多的情况下，仍有现实意义。2．分级、分期、分段治疗的原则如诊断标准所示，分级指按疾病的严重度分为轻、中、重度：分期指疾病的活动期和缓解期；分段指确定病变范围以便选择不同的方案、药物和给药途径。这在各国指南中仍然十分强调。3．参考病程和过去治疗情况选择治3．参考病程和过去治疗情况选择治疗药物、方案和疗程对慢性顽固病应更多考虑强有力的治疗措施．特别是免疫抑制剂和生物治疗剂。新的治疗指南对药物的抵抗、依赖都有明确界定作为换药的依据。4．序贯治疗的原则尽早控制发作后应长期维持缓解，防止复发和并发症。建议长期维持甚至终生用药，一般不宜少于3～5年。随着黏膜愈合作为现在治疗的目标，这一原则显得更为重要。5．注意全身情况

不断全面评估病情和预后、确定治疗终点，适时更换治疗措施和选择外科治疗方法。现代治疗目标更高，更需不断评估。6．综合性、个体化处理原则包括营养支持、心理和对症处理。上述治疗原则的要旨是正确诊断、全面评估，采用量身制作的治疗方案和综合性、个体化的治疗措施，及早控制发作，维持缓解。这些原则至今仍有现实意义。

三、药物治疗方案的变迁

1．常规处理方案的利弊

“对号入座”的理念在各国IBDIBD诊治指南中体现．在我国2007年IBD诊治规范中已有列表说明。该方案的要旨是根据疾病的活动性、严重度与病变范围“对号入座”地选择适当的治疗方法与药物，主要应用氨基水杨酸(5-ASA)、糖皮质激素(GCS)和免疫抑制剂(Is)等三类药物，采用不同的途径给药。重症和顽固性UC涉及Is和生物治疗剂的使用，以及外科手术。对轻中度UC口服加局部治疗的常规治疗方案仍行之有效，该方案的主要优点是简单明嘹，易于选择，但缺点是失之过简，对药物剂量疗程未做明确规定，对无效患者如何更换药物无法显示，因此需要深化、细化、具体化。

2．逐步升级(Step—up)与逐步降级(Top down)

方案的选择常规治疗方案中。多采用Step—up方案，这种方案易于掌握，安全有效，但缓解需时较长，有可能延误病情。错失治疗良机。近年临床试验证明早期免疫抑制剂和／或生物治疗剂为主的Top down方案较Step—up方案疗效高出20％以上，可有效撤停激素，迅速诱导缓解，促进黏膜愈合及维持良好病程经过191。对重症UC病例疗效确切。但早期单用Aza是否有效仍属疑问，早期使用IFX在轻中度UC尚乏依据也无此必要，其主要缺点是早期使用有过度治疗(overtreament)之嫌，且长期安全性有待观察，

特别是免疫监视的降低可导致淋巴瘤等肿瘤和各种感染并发症的威胁，因此，目前临床上仍以Step-up治疗方案应用最为普遍，但考虑到治疗的时效，不少专家在CD的治疗中提出加速的逐步升级方案(Accelerated Step-up Strategy)，对UC亦有临床实用价值。3．限时性治疗流程(Time-bound treatment algorithm)‘1删基于上述治疗目标，根据药物作用机理、药效学与药代学原理确定药物显效的时间。参考治疗指南的循证资料和专家用药经验，要求在预先“结构”的时间内(time structured)获得预期的疗效。确定药物的取舍与联合，以及手术治疗，从而达到更高、更理想的治疗目标。其要旨是关注决策的过程与时效、不断地评估、适时的更换治疗措施．以确保这一目标的实现。如对激素诱导缓解时间观察期限为2～4周，4周无效为激素抵抗，静脉激素l周无效为激素抵抗；12周内不能撤停激素为激素依赖；Aza的疗效观察期限为12一16周、FK一506为2—4周，超过j此期限提示药物抵抗或无效．应别图良策。由此确保治疗流程的进展和良好的治疗反应。这在临床处理上具有重要的应用价值，使临床医生在用药上心中有数，按部就班。】4．世界胃肠病组织(WGO)mD全球实践指南…】

该指南于今年1月公布。本人参加这一指南编写．其要旨是注意诊断处理原则的灵活性和全球应用的普及性，其级联化的治疗规范根据医疗资源(有限、一般、丰富)分级，确定治疗方案，对UC的处理方案要旨如下：级联化流程分三级。I级(资源有限)：①在阿

米巴流行区域可酌情考虑一疗程的抗阿米巴治疗：②在结核流行区域考虑试验性的抗结核治疗1月观察疾病反应：(要)SASP用于治疗所有的轻中度结肠炎并维持缓解。④远端结肠病变给予激素灌肠；⑤中重度病变给予口服泼尼松：⑥重症结肠炎应静脉用激素，无反应、激素抵抗或激素依赖均可考虑结肠切除术。在急性中毒性巨结肠患者该决策需及时做出．可于静脉使用激素后的第3天参考Oxford或Sweden结局预测指标：⑦顽固性病变需积极寻找CMV感染的证据：⑧Aza用于激素依赖或5-ASA无效者，如无Aza或患者不耐受，可考虑MTX。II级(资源一般)：①一旦诊断结核或寄生虫感染立即给予治疗；②轻中度结肠炎可给予SASP治疗；③5一ASA制剂如Asacol 800 mg、Mezavant l 200 mg片剂和Pentasa 2 g胶囊较常用．便于吸收。患者依从性佳、且无磺胺类副作用；④活动性远段病变、活动性全结肠炎联合口服及直肠5-ASA均能获得较好的疗效：⑤若患者5-ASA维持缓解失败可考虑Aza

或6-MP，若Aza治疗失败可考虑MTX。Ⅲ级(资源充裕)：①急性重症结肠炎可考虑环孢素(CsA)治疗；②急性重症结肠炎、激素依赖或抵抗的患者可给予英夫利昔(欣)治疗；③可用Aza或6-MP维持。该指南提出的基本观点与我国IBD处理规范一致．文中还应用了我国规范中分级处理方案。值得酌情遵循实施。

5．亚太新一轮共识意见【埘该共识意见在回顾UC流行病学与诊断共识之后，着重在治疗方面强调以下事项：局部用药为轻中

度第一线治疗；重症UC病例静脉激素5～7 d若无效，推荐使用环孢素(CsA)、英夫利昔(IF)()作为第二线治疗，主张早期手术决策，超过此期限应用激素对病情无何助益；介绍日本使用白细胞洗脱技术治疗重症UC的经验，是通过去除周围血白细胞而发

挥抑炎和免疫调节作用，疗效达71％。80％。虽然原始报告令人鼓舞，但欧美重复试验效果并不满意；对激素抵抗或依赖者，Aza诱导反应率为62％～80％，但不良反应率达40％，值得警惕：介绍应用他克莫司(FK506)对UC疗效，以高血浓度组为好，缓解率

62％：生物治疗剂在此地区由于价昂和潜在感染威胁而未能广泛使用．提倡地区专家研究经济高效的治疗方案。

6．维持治疗

由于该病为一终生性疾病，具有慢性反复发作特点，诱导缓解后维持治疗十分重要。早年报告维持低于2年者，停药后极易复发。我们在指南中提出维持时间3～5年，甚至终生，近年实践证明，应以黏膜愈合作为疗效考核重要指标，长期维持治疗。过早停药．或因病情好转间歇过长，均可导致疾病复发，因此强调该病疗程一般应为3～5年，有的需要终生维持。

四、营养治疗

肠内与肠外营养治疗应视为UC的基础治疗，不仅加强营养，尚可调节肠道菌群、减少抗原刺激，抑制肠道炎症。常用于伴随有贫血、低蛋白血症，生长迟滞，以及重症患者于围手术期。借以改善贫血、低蛋白血症．促进生长发育和特殊营养支持(SNS)。部分活动性病例可使用特殊肠内营养配方，如补充‘1)一3一脂肪酸、谷氨酰胺、维生素以及微量元素等。重症病例肠道适量休息配合肠外营养，亦有一定的治疗作用。但UC的营养治疗较CD相对次要。

五、手术治疗

UC紧急手术指征为并发大出血、肠穿孑L、合并中毒性巨结肠经积极内科治疗无效者。择期手术指征为并发结肠癌变：慢性顽固病例内科治疗无效而严重影响生活质量。国外约20％以上的UC采用手术切除结肠，以彻底清除病变的靶器官，保证生活质量嗍。对重症病例包括激素的强化治疗最长不过7～10·d，有中毒性巨结肠等并发症者不应超过72 h嗍。国内由于医患双方治疗观念的局限．对于手术指征和手术方式的认识均有较大的距离。

六、UC治疗概念变迁引发的新思维

UC的治疗进展体现了转换医学的实践，使基础医学的最佳成果应用于临床，为病人造福，但亦存在以下亟待解决的问题。

1．新型治疗目标与方案伴随着高额的药价和沉重的经济负担，使人们思考费效比率更佳的治疗方法。目前IBD已成为发展抗炎治疗药物研究的最活跃领域，中药的开发具有重要的意义，其中姜黄的研究与应用为一范例。

2．从分子靶标阻断炎症反应源头的理念，使人们探索针对腔内抗原、黏膜屏障和天然免疫的恢复，发挥抑炎的作用。其中PPAR一^y、鱼油、益生菌等的作用研究大有可为。3．寻找血清学、分子免疫学的标记，综合临床和内镜等预测指标．正确评价疾病的活动度、严重度以及黏膜愈合度，对疾病进行分层分组治疗，预测疾病的进程、药物反应、效益一风险比率，将使临床治疗更加有的放矢、经济高效。

总之，随着UC基础研究的进展，治疗的着眼点得以针对发病机制的重要环节予以阻断。有效的控制免疫反应性组织损伤，达到更高的治疗目标。借鉴风湿免疫病(如类风湿性关节炎)的治疗和肿瘤化疗的理念与实践经验，和高质量的多中心临床试验，目前强调靶向治疗、早期治疗、长期规律维持和客观评估疗效，特别重视黏膜愈合度、疾病活动度以及生活质量等评估；新型的生物治疗剂单独或整合的治疗方案．配合综合性和个体化的治疗，不仅可早期控制发作．还可促进黏膜愈合、维持长期缓解、改变自

然病程、降低住院率、手术率，以提高患者生活质量。

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