脂肪肝患者肝酶异常与治疗策略

【肥胖与糖尿病论坛热点】脂肪肝患者肝酶异常与治疗策略

编者按：3月20日，第六届肥胖与糖尿病论坛的肥胖与脂肪肝新进展论坛专题上，复旦大学附属中山医院高鑫教授介绍了脂肪肝患者肝酶异常与治疗策略。高教授长期从事内分泌代谢疾病临床研究，近年来致力于开展非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）与代谢紊乱的临床和发病机制研究。

肝脏生化指标的分类与意义

转氨酶和碱性磷酸酶为肝损伤标志。胆红素为肝脏代谢排泄标志。血浆白蛋白和凝血酶原时间为肝脏合成功能标志。透明质酸、Ⅳ型胶原、前胶原蛋白Ⅲ和层黏连蛋白为肝纤维化标志。急性肝损伤时，损伤标志物持续异常<6个月；慢性肝损伤时，损伤标志物持续异常>6个月。转氨酶可反映肝细胞广泛损伤。碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转移酶（γ-GT）反映胆管/胆道损伤。

从肝小叶中央静脉到门脉三联管（门静脉、胆管和肝动脉），肝细胞中的谷丙转氨酶（ALT）浓度逐渐升高，而谷草转氨酶（AST）浓度不变。ALT存在于肝细胞胞浆中，AST主要存在于肝细胞线粒体中，也存在于胞浆中。若检测到患者血中AST水平升高，往往提示肝损伤较重。临床中评估肝损伤程度，需综合ALT、AST及二者的比值决定。

NAFLD肝酶升高的原因和意义

一项纳入440例患者的国外研究发现，肝酶与脂肪含量及胰岛素抵抗相关。随肝脏中甘油三酯（TG）的增加，血浆ALT水平升高（r=0.49，P<0.001），血浆胰岛素水平也与alt正相关（r=0.35，P<0.001）。另一项在475例福建患者中的研究显示，肥胖患者肝酶与肝脏脂肪含量亦呈正相关。高教授团队在上海长风社区3877例45岁以上受试者中观察肝酶与肝脏脂肪含量及胰岛素相关性（除外其他肝病及已诊断糖尿病），也发现肝脏tg含量和空腹血浆胰岛素与血浆alt水平呈线性相关。< p="">

ALT水平升高与肝脏脂肪含量正相关，肝脏内TG大量沉积是引起ALT升高的主要原因。ALT水平升高与脂肪组织胰岛素抵抗有关，但与肝脏胰岛素抵抗无关，这支持脂毒性学说，即脂质分解游离脂肪酸流向肝脏引起肝内脂肪积聚。NAFLD/非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的肝脏病理变化如炎症、气球样变性和纤维化与肝酶水平无关，表明肝酶水平不能用于评估NAFLD严重程度，会低估肝病程度。单纯性肝脏脂肪变性并非“良性”，一部分可向NASH进展。

ALT正常上限的再定义

目前，根据不同的检测方法，常用的ALT正常上限为40 IU/L、50 IU/L或75 IU/L。之所以进行再定义，原因在于：① 现在所用定义可追溯到80年代将献血员人群中97.5%的ALT水平定义为人群健康参考范围，ALT用于筛查献血员非A非B型肝炎，但缺点是当时并未建立HCV检测方法，没有对献血员行为的限制；②ALT水平受多种因素影响，包括种族、地区、性别、代谢因素（肥胖、NAFLD）等，最初的定义均未排除这些因素；③血浆ALT水平升高是最常用的肝损伤指标，但ALT水平与病理诊断的肝脏损伤严重程度并不一致；④多项研究发现目前ALT切点定义为ALT正常的部分人群，肝脏病理已存在炎症、坏死和纤维化；⑤NAFLD患者中ALT升高仅10%~30%，采用目前的ALT标准可能低估了真正的患病人群。自2002年以来，多项研究对ALT正常上限进行了再定义，多倾向于将切点下移，且均对男性和女性分别定义，高教授2011年的研究中定义的分别为26 IU/L和20 IU/L。

非酒精性脂肪性肝病的治疗

NAFLD的治疗不仅仅是“降肝酶”，对此类患者治疗应结合生活方式干预，根据患者存在的伴发疾病情况，提供相应的治疗策略。

生活方式干预 控制体重，体重下降3%~5%，可降低肝脏脂肪含量；体重下降10%，可改善肝脏组织学改变，使肝脏气球样变性和小叶炎症减轻，改善NAFLD活动度积分（NAS）。饮食的设计分为限食和轻断食两种，同时结合运动。

伴肝酶升高 2012年美国肝病协会指南中关于保肝药物的应用，推荐维生素E每日口服800 IU，可改善病理证实的非糖尿病NASH患者的肝脏组织学，推荐为一线治疗，但尚不推荐用于未经病理证实的糖尿病NAFLD/NASH及隐源性肝硬化患者。不推荐熊去氧胆酸（UDCA）用于治疗NAFLD/NASH。Ω-3脂肪酸作为NAFLD/NASH的特异性治疗药物为时尚早，但可作为伴高TG血症的NAFLD患者的一线用药。

关于胰岛素增敏剂，二甲双胍对肝脏组织学改善不明显；糖尿病NAFLD/NASH是TZDs的适应证；基于PIVENS研究证据，吡格列酮可用于治疗病理证实的非糖尿病NASH患者，但对其长期安全性需进一步评估。

伴糖尿病 伴糖尿病的NAFLD/NASH的治疗选择需考虑降低脂肪含量、改善肝脏胰岛素抵抗的药物，除TZDs外，GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂和α-糖苷酶抑制剂都可应用。

伴其他代谢紊乱 NAFLD/NASH患者应用他汀类药物增加严重药物性肝损伤风险证据不足，在证明他汀类药物治疗NASH有效性和安全性的随机对照研究结果出现之前，他汀类药物还不能用于NASH的治疗；伴高血压的患者可选用吡啶类钙离子拮抗剂和RAS阻断剂（ACEI和ARB）。代谢手术对肥胖的NAFLD和NASH患者不是禁忌证，对NAFLD引起的肝硬化患者，代谢手术的有效性和安全性尚未建立，将代谢手术作为特异性治疗NASH的方法尚不成熟。

结语

预防2型糖尿病应从防治脂肪肝开始，可缓解代谢综合征，减少2型糖尿病和动脉粥样硬化发生风险，进而减少卒中和心血管疾病风险，达到肝脏、代谢和心血管的多重获益。

（来源：《国际糖尿病》根据现场资料编写）