依维莫司在结节性硬化合并肾血管平滑肌脂肪瘤术前新辅助治疗

结节性硬化(tuberous sclerosis)又称Bourneville—Pringle病，是一组常染色体显性遗传并累及三个胚层多种器官的综合征，故亦名为结节性硬化复合体(tuberous sclerosis complex，TSC)。特征性临床表现为面部血管纤维瘤、癫痫、智力低下三联征，病变随年龄增长逐渐进展。此外可见皮肤、脑、肾、肝、肺、眼、骨及心脏等多发肿瘤性损害，合并肾脏损害者占48%-80%，主要表现为肾血管平滑肌脂肪瘤(angiomyolipoma，AML)，也可有良性囊肿及肾细胞癌。该病的主要治疗办法包括：手术切除、栓塞及药物治疗[1、2]。近年来，国外学者应用依维莫司等mTOR抑制剂治疗该病取得良好的临床效果，并被国内外指南推荐为一线治疗选择。我们吸取既往应用依维莫司治疗TSC合并AML患者的成功经验，以及分子靶向治疗在肾癌术前新辅助治疗中的应用[3]，尝试应用依维莫司进行手术前的新辅助治疗，取得良好临床效果，现报道如下：

病例介绍

患者女性，31岁，主因查体发现双肾多发占位于2013年10月来院就诊。患者平素发育良好，智力正常，无腰痛、血尿等泌尿系统症状，既往无癫痫发作病史。查体：神清合作，两面颊及鼻唇区对称分布红色丘疹样结节，右前臂可见色素脱失斑，大小约2x1cm，指甲周边可见小结节（图1、2）。彩色超声提示：双肾探及不规则强回声团块，后方无声影，右肾肿瘤最大直径约l0 cm x 8cm x 6cm大小，其内可见少量血流，左肾肿瘤最大直径8cm x 3cm x 2cm，双侧输尿管及膀胱未见异常，考虑双肾血管平滑肌脂肪瘤；双肾CT平扫加增强见左肾下极直径约8.5cm类圆形混和密度影，右肾可见直径约12cm x l0cm x 6cm混杂密度影，内可见脂肪密度影，呈轻度强化，考虑双肾血管平滑肌脂肪瘤，肝内可见错构瘤影像。初步诊断为结节性硬化合并双肾血管平滑肌脂肪瘤。术前检查未见明确手术禁忌症。

2.结果

患者于2013年10月22日行右肾肿瘤高选择性血管栓塞术（图3），过程顺利。栓塞术后1天，在全身麻醉下行经腹右肾肿瘤切除术，患者平卧位，取右肋下“L”型切口，完整切除右肾肿瘤，切除标本大小为14x10x8cm，手术时间280min，术中出血1300ml，输血800ml。术后患者恢复顺利，术后8天痊愈出院。术后病理结果为右肾血管平滑肌脂肪瘤。术后一月开始给予患者依维莫司10mg 口服 1/日治疗。服药1个月复查左肾肿瘤最大直径缩小57.6%（4.9cm）,服药2个月时复查肿瘤最大直径较治疗前缩小60%（5.1cm）（图4、5）。治疗期间仅出现轻度口腔黏膜炎，无其它药物相关不良反应出现。停止依维莫司治疗3月后复查发现肿瘤体积无明显变化。患者于2014年5月在全身麻醉下行左肾肿瘤切除术，手术顺利，痊愈出院。术后病理结果为左肾血管平滑肌脂肪瘤，与第一次病理切片对比，其组织病理学改变无特征性差异。目前随访12个月，未见肿瘤复发及进展。

3 讨论：

大部分TSC合并肾AML的患者并没有肾脏相关的临床症状，其症状出现与病变瘤体大小相关，肿瘤体积较小时少有临床不适症状。文献报道瘤体直径<4cm者增长较缓慢，也较少需要手术或选择性介入动脉栓塞等有创治疗；而肿瘤直径>4cm者则易出现腰痛、血尿及腹部肿块等不适。腰痛主要由于AML增大后压迫周围组织或形成血管瘤样改变后出血导致[4]。有文献提示>4cm者82％-94％可出现临床不适症状，而50％-60％可以自发性出血,如果肿瘤中的动脉瘤直径>5mm以上也容易增加出血风险[5-7]。肾AML如压迫正常的肾组织可出现肾素依赖的高血压病及肾功能不全，同时，由于抗癫痫及非甾体抗炎等药物可在原本肾功能代偿状态下诱发急性肾功能衰竭，故治疗结节性硬化症相关病变时应注意监测肾功能变化，避免加重肾脏负担。

目前TSC合并AML尚缺乏规范的治疗指南，基本治疗原则是尽可能地保留肾单位，保护肾功能。对于瘤径<4cm< span="">且无症状者可选择等待观察，定期行腹部超声复查。当出现进展性增长、瘤径>4cm或出现腰痛、血尿、腹部可触及肿块时，首选保留肾单位的肿瘤切除术。选择行介入动脉栓塞术使用于AML急性出血、无法手术的有症状的AML患者及预防性治疗无症状的AML病变。肾根治性切除术仅有在无功能肾、肿瘤浸润周围组织、肾静脉瘤栓、强烈证据提示恶性肿瘤情况下才进行。在终末肾衰竭时应选择肾脏移植，但此前应先行双侧患肾切除术，否则存在移植后免疫抑制剂诱发原患肾肿瘤快速生长的风险[8]。上述侵入性治疗仍存在很多局限性，任何侵入性干预手段都可能导致肾功能损伤，手术或栓塞并未干预肿瘤的发病机制，无法延缓肿瘤的进展，一些TSC合并AML病灶无法手术切除或栓塞。

近年来对结节性硬化症的遗传及分子生物学层面的研究进展使雷帕霉素或依维莫司(everolimus)成为可选的药物治疗方法，TSC相关肾AML的发病机制是由于TSC基因失活导致moTOR信号传导通路上游的抑制性蛋白失活，mTOR蛋白异常活化，细胞过度增殖和大量血管新生，在肾脏形成AML[9]。而雷帕霉素或依维莫司可直接抑制TOR活性，使肾血管平滑肌脂肪瘤停止增长或体积缩小。在EXIST2研究中，依维莫司组有42%的患者AML病灶体积缩小＞50%[10]。另有研究表明，应用雷帕霉素后使肾AML体积缩小38%-95%,可作为保留肾单位切除术的新辅助治疗[11]。本例患者依维莫司治疗1月后瘤体缩小57.6%，2月时缩小达60%，并成功实施保留肾单位手术。研究显示，依维莫司最常见的治疗相关不良事件为口腔炎、口腔溃疡和鼻咽炎，无须治疗或经暂时性减量或停药后缓解,本例患者未出现明显不良反应。对于无症状但肿瘤连续生长且>3 cm的患者，新的诊疗指南推荐一线选择mTOR抑制剂治疗，选择性栓塞或肾部分切除术作为二线治疗选择[12]。使用mTOR抑制剂可在TSC疾病早期控制肾AML生长，降低出血或肾衰竭风险。对于较大的肿瘤，mTOR抑制剂治疗可以缩小肿瘤体积、减少肿瘤血供，或可争取到手术机会、降低手术风险、保留肾功能。针对TSC发病机制的对因治疗方式mTOR抑制剂的出现，为疾病的治疗提供了新的选择。

总之，对于TSC合并AML的治疗，应根据肿瘤大小、生长和并发症情况的不同，选择肾部分切除术、高选择性动脉栓塞或者依维莫司单独或联合治疗。其治疗模式正在从过去被动等待和手术干预，向mTOR抑制剂及手术介入干预联合的治疗方式转变。mTOR抑制剂已成为手术等常规治疗之外的重要选择，其在TSC合并AML以及散发性AML术前新辅助治疗中的应用价值，也值得临床医生的关注。

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