甲状旁腺激素与骨质疏松症的关系

甲状旁腺激素(Parathyroidhormone，PTH)是调节钙磷代谢，维持机体钙平衡的主要激素，其外周代谢主要在肾脏、骨及肝脏中进行，并直接作用于骨和肾，靶细胞为成骨细胞及肾小管细胞。成骨细胞膜上有PTH受体能结合PTH_1-84和PTH_1-34两片段，目前认为骨对PTH_1-34优先摄取并及时作出反应。肾小管细胞膜上亦有此两种肽段的受体，能与PTH_1-84和PTH_1-34结合，且可被重吸收，在此处PTH_1-84可进行调解。肝脏不是PTH的主要靶组织，只摄取PTH_1-34且是其降解成氨基端及羧基端的主要场所。

PTH对骨的作用一方面是增加破骨细胞的数目及活力，促进骨吸收，释放Ca²⁺、P³⁺入血；另一方面是增加成骨细胞的数目，并促进成骨细胞释放骨生长因子，从而促进骨形成，这就是备受众人关注的PTH对骨质疏松治疗的作用基础。PTH对肾的作用是在近曲小管对Ca²⁺的重吸收，促进1a羟化酶活性，使25(OH)VitD₃转变为活性1，25(OH)₂VitD₃，从而增加十二指肠及小肠对Ca²⁺的吸收作用，提高血钙浓度。
晚近，有关PTH与骨质疏松的关系日益受到关注，文献中也有一些PTH治疗骨质疏松的报道，以下就这方面问题作一简述。

1 PTH治疗骨质疏松的理论依据
骨质疏松是常见的骨代谢疾病，随着经济的发展和人类寿命的延长，骨质疏松已成为一个越来越严重的全球性健康问题，骨质疏松性骨折在世界上许多国家都是年长人群中发病率和死亡率颇高的疾病，严重危害人们的健康，被称为无声的流行病。对该病的防治，是医学界普遍关注的问题，但由于其病因较多，病机复杂，寻找合理有效治疗途径已越来越引起内分泌学者注意。
Prank等观察到PTH在正常人中的分泌具有时相性。一是PTH分泌的动力学状态在分钟与分钟之间的多变性，此时相的主要作用是调节血钙平衡。另一是PTH分泌状态的高度稳定性，即每天分泌次数及每次分泌量的规律性，此时相的主要作用是维持正常骨量及骨代谢平衡。正常人在骨重建过程中，PTH血浆浓度的多变性可防止PTH受体对PTH亲和力的下调作用；而从PTH分泌的多变性向PTH分泌的高度规律转换，可维持骨吸收及骨形成的生理平衡，骨质疏松病人PTH以杂乱无章形式分泌，造成骨形成及骨吸收的不平衡，引起骨量丢失有骨结构改变。这说明PTH分泌方式的改变可能是形成骨质疏松的主要原因之一。
一般来说，治疗骨质疏松应从两方面入手，一是使用破骨细胞抑制剂，如众所周知的二膦酸盐、雌激素、降钙素等可减慢或抑制破骨细胞活性过强，防止发展成骨质疏松，但这些制剂不能刺激成骨细胞产生强壮的新骨，即不能使已遭受破坏的骨重建，只能延缓骨吸收速度。另外一个方面是使用骨形成刺激剂，如氟制剂、PTH，但PTH与氟制剂不同的是:受PTH刺激形成的骨是正常的。因此，PTH被认为是此类药物中最有效的一种，其实早在本世纪30年代，就已现发现了PTH，是但未能引起人们的关注。近10年来，大量的动物和临床研究揭示单独或联合应用PTH是提高骨量、改善骨质量、治疗骨质疏松的新途径。Ejersted等报道PTH有促骨增殖作用。Toromanoff等通过实验显示:给骨质疏松雌性大鼠注射PTH后，大鼠体内总钙量恢复到正常水平，每日注射人(h)PTH_1-34可呈剂量依赖性增加去卵巢和维生素D不足大鼠的骨钙量和干重，纠正骨丢失，促进骨形成。而且其作用优于雌激素、二膦酸盐及氟制剂。
国内白秀英等经多层次多水平实验室研究亦发现:PTH确有促成骨样细胞增殖的作用。目前PTH促成骨样细胞增殖分化的细胞内信息传递途径尚不十分清楚，有人认为是通过腺苷酸环化酶/蛋白激酶A来传递增殖信号的；有人认为是通过磷脂酶C/蛋白激酶C信息传递途径。Rixon等通过实验认为PTH刺激骨生长的细胞机制是PTH与成骨细胞的PTH受体的低亲和力区相结合，从而激活蛋白激酶A信息传递途径。PTH刺激含有PTH受体的骨细胞，从而自主分泌及旁分泌促骨形成的生化因子，例如胰岛素样生长因子I(IGF-I)，另外PTH刺激骨髓中成骨细胞前体增殖，并促进该前体分化成有活跃成骨作用的成骨细胞，同时加强成骨细胞活性刺激骨形成。

2 PTH治疗骨质疏松的具体使用
2.1 PTH治疗骨质疏松的联合用药
成人的骨骼不断改造，以修复日常生活造成的细微骨折和保持最适宜的负重结构，据研究成人每8～10a骨骼即被更新一次，这依赖于破骨细胞的促骨质吸收作用，更依赖于成骨细胞的的促骨质形成作用。因此，骨质疏松的有效治疗方法是给予PTH促进新骨形成，当然同时给予破骨细胞抑制剂以防止形成的新骨被再吸收。Ma等发现PTH随用药时间的延长，其成骨作用逐渐减弱，而溶骨作用增强。Shen等在去卵巢大鼠中应用骨吸收抑制剂雌激素与PTH合用可抑制PTH单独使用的这种并发骨吸收作用，可见骨形成刺激剂PTH与骨吸收抑制联合应用之重要性。
2.2 PTH治疗骨质疏松的剂量
一般认为长期大剂量的PTH能抑制成骨细胞而使大单核细胞转化为破骨细胞而促进骨吸收；而小剂量PTH对骨则具有同化作用，可刺激成骨细胞形成新骨，增加骨力学强度。周期性注射小剂量的PTH对骨细胞刺激，可产生一系列自主分泌及旁分泌的成骨因子，但是持续地大剂量PTH刺激却使成骨细胞表达另外一些不同的因子，如:胶原酶、粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、白介素-6(IL-6)、纤溶酶原激活剂前列腺素E₂(PGE₂)，它们共同补充及活化破骨细胞。
PTH和靶细胞膜上特异性受体结合是引起靶细胞功能改变的触发因素。PTH与受体结合后可激活多种细胞内信息传递途径，转导或放大细胞外信息，调节靶细胞功能，成骨细胞膜上PTH的受体(PTH-R)不止一种，小剂量PTH与PTH-R₁结合，通过腺苷酸环化酶系统，产生骨形成大于骨吸收的效应；而大剂量PTH通过PTH-R₂激活磷脂酶C系统，加强破骨质疏松的骨吸收。
2.3 PTH治疗骨质疏松的给药方式
PTH既有成骨作用，又有破骨作用，不同的给药方式会产生不同的后果，持续输注PTH会引起骨质丢失，而间断给予则能有效地提高骨量。前已述及Prank等发现骨质疏松病人体内PTH的分泌缺乏正常人的时相性，因此间歇皮下注射PTH就可人为地在骨质疏松病人体内造成PTH的分泌与正常人相似，从而达到治疗骨质疏松的目的。大鼠每日皮下注射或持续静脉输注PTH后，骨形成都会加强，但只有接受持续输注的大鼠才会同时出现骨吸收的升高，其最终的结果是，每日注射PTH可增加骨量，这在实验狗中也得到重复。用药物先抑制骨吸收，再持续或间断给予PTH，发现这两种给药方式都能提高大鼠骨钙量和干重，提示持续输注PTH之所以不能起到增加骨量作用是由于它所产生的骨形成被同时增加的骨吸收抵消.

3 存在问题
目前常用hPTH_1-3440～100ug每周3～5次皮下注射治疗骨质疏松，必须采用皮下注射的给药途径是治疗的主要弊端，这可能难以获得患者的长期配合，如何研制口服活性或鼻粘膜喷雾活性PTH制剂是急待解决的问题。功能最单一的刺激腺苷酸环化酶的片段hPTH_1-31与更大的双信号片段hPTH_1-84和hPTH_1-34具有相同的成骨效应，但却没有它们最初Ca²⁺和蛋白激酶C诱导作用，故不影响血Ca²⁺浓度。因此PTH中激活腺苷酸环化酶的片段～hPTH_1-31是一种提高骨质疏松症疗效的制剂，它能有效的刺激成骨细胞形成强健的骨质，且安全、高效、副作用小。
随着分子生物学技术的发展，对PTH及其受体的基因表达、分子结构及信号传递系统的研究将有助于非注射途径小片段PTH的开发。制造价格便宜、功能单一且副作用小的PTH片段，通过非注射途径给药是使用PTH治疗骨质疏松的趋势。