NCCN小细胞肺癌(SCLC)临床实践指南(1)

概述

小细胞肺癌（SCLC）占所有肺癌的15%~25%，约98%归因于吸烟，而其余的则可能由环境或遗传引起。2003年，在美国，估计有34000例新发的小细胞肺癌病例被诊断。小细胞肺癌因倍增时间快，增殖比高和早期发生广泛转移而区别于非小细胞肺癌。大约67%小细胞肺癌患者表现为明显的胸外转移病变，而另外的33%表现为局限于胸内、单个照射野能包括的局限性疾病。小细胞肺癌对化疗和放疗很敏感。

发病机制

小细胞肺癌是由胞质少，细胞边界不清，细颗粒核染色质，无核仁或核仁不明显的小细胞构成的恶性上皮性肿瘤。小细胞呈圆形、卵圆形或纺锤形，胞核显著，有丝分裂多。组织学确定的小细胞癌或混合鳞癌，腺癌或大细胞癌的小细胞肺癌。尸检证实高达30%存在有非小细胞肺癌分化的病灶，但在未治疗标本中很少有此发现。这使人们提出肺癌来源于能向多方向分化的多能干细胞。
对蓝染的小肿瘤细胞的鉴别诊断包括小细胞肺癌、肺外小细胞癌、Merkel细胞瘤、类癌、不典型类癌、淋巴瘤、小细胞肉瘤及神经内分泌肿瘤。小细胞癌也可起源于肺外，如鼻咽、胃肠道、泌尿生殖道。肺和肺外小细胞有相似的临床和生物行为，有很高的广泛转移潜能。但肺外小细胞癌的恶性细胞无大分子3p缺失，这表明它们有不同的发病机制。
上皮细胞表达角蛋白。神经内分泌和神经细胞则表达多巴脱羧酶，降钙素，神经丝，神经细胞粘附分子（NCAM），胃泌素释放肽（GRP），转铁蛋白和胰岛素样生长因子-1（IGF1）。GRP和IGF1可能参与促进SCLC细胞生长的自分泌和旁分泌环。吸烟诱导胃泌素释放肽受体表达和激发能引起支气管上皮细胞生长的自分泌环。
已发现许多由SCLC引起的肿瘤伴随综合征，包括神经和内分泌的肿瘤伴随综合征。常见的神经综合征有Lambert-Eaton综合征、肿瘤伴随性脑脊髓膜炎和感觉神经病。Lambert-Eaton综合征由直接抗压力阀钙通道的抗体引起，表现为近端的四肢无力。肿瘤伴随性脑脊髓膜炎和多发性神经功能缺陷性感觉神经病是因为患者产生的一种抗体（anti-Hu），对小细胞癌和人类神经元RNA结合蛋白存在交叉反应所致。SCLC也能产生大量的多肽激素，包括能分别导致库欣综合征和恶性肿瘤性低钠血症的促肾上腺皮质激素（ACTH）和抗利尿激素。
由烟草和其它致癌物引起突变和刺激增生，经过多年可发展成为肺癌。可检测到多种基因缺陷。有些是特征性的，可能与癌变过程有关，而其它是随机或续发事件。特征性的病变有3p缺失，包含3p14~25区域，它导致至少3个已知的抑癌基因失活。如何证实这些基因尚未知，但几个候选的调节基因位于临近位置，包括FHIT和RASSF1A。FHIT是与嘌呤代谢有关的蛋白产物，RASSF1A是一种与ras蛋白有关的蛋白质，能调节细胞生长。
位于第9号染色体的p16丢失是另一个特征性病变。还存在视网膜母细胞瘤基因功能区丢失（位于13q14）。约60%SCLC细胞株有检测不到的转录产物，其余的40%存在异常的基因产物，在新鲜肿瘤标本中也能观察到这些异常。大多数SCLC细胞株和新鲜标本可检测到P53（TP53）突变。SCLC中常有myc系（C-myc，N-myc，L-myc）癌基因扩增，这些癌基因编码涉及转录调节的核DNA联合蛋白。研究表明C-myc基因扩增对SCLC患者的生存期有不利影响。

临床表现分期和预后因素

SCLC最初的典型表现为由增大的肺门肿块和巨块型纵隔淋巴结引起的咳嗽，呼吸困难，体重下降和乏力，伴或不伴阻塞性肺炎。偶然也表现为外周的结节，无肺门或纵隔淋巴结肿大的外周孤立性结节罕见。细针穿刺抽吸活检可能无法鉴别出SCLC与典型或不典型类癌或者分化好的神经内分泌肿瘤。在这种情况，推荐先进行纵隔分期，再进行手术切除。
小细胞肺癌分两期：（1）局限期，定义为病变局限于同侧半胸，能被单个照射野包括。（2）广泛期或明显转移期。胸部放疗至少是一部分局限期患者的重要治疗手段。但有对侧肺门、锁骨上淋巴结转移、恶性心包积液或胸腔积液者，通常排除在局限期治疗方案之外。约67%患者表现有明显的转移，包括肝、肾上腺、骨、骨髓和脑。
所有SCLC，即使是经影象学诊断为局限期的患者，均需进行全身治疗。胸部放疗以分期作为指引，它适用于局限期，但在广泛期中不是必须的。进行分期的检查包括胸部X线照片，体格检查，胸部、肝和肾上腺CT扫描，头颅MRI或CT扫描，骨扫描，单侧或双侧的骨髓抽吸和活检（2B级）。作为选择，欧洲的许多临床试验采取根据症状对局限期（一旦诊断为广泛期即中止）进行简单分期的策略。在美国，由于对经济合理性的要求不断提高，这种策略可能会获得更普遍的应用。对于相对有创的骨髓检查，许多研究者认为在其血清乳酸脱氢酶（LDH）正常的患者中的阳性率很低。在Ⅳ期患者中，只表现为骨髓转移者的比例通常低于5%。
只根据有症状或实验室检查提示进行分期在假阴性，这种观点反对应用这种类型的分期。在碱性磷酸酶正常或无症状的患者中，骨扫描的阳性率高达30%。诊断时，头颅CT或MRI显示10%~15%患者有中枢神经系统（CNS）转移，其中30%无症状。早期治疗脑转移可减少慢性神经疾病的发病率。SCLC生长非常快，大多数患者的诊断前症状，在8周内出现进展。分期过程不能使开始治疗的时间延迟超过7~10天，否则许多患者的病情可能在此过程中变得严重。
功能状态差、体重减轻和疾病范围的肿瘤相关因素是提示预后不佳的最重要因素。局限期中，Ⅰ期是预后好的因素，而LDH升高者预后不佳。广泛期中，转移脏器的数目与预后呈负相关。尽管受转移脏器数目不同的影响，与其它脏器转移相比，有肝转移者预后更差。在几个试验中女性的预后远远优于男性，但原因未明。有内分泌肿瘤综合征者一般预后不佳。

初始评价

进行全面的初始评价所包含的项目是明确的。病史、体格检查和病理诊断是重要的。另外还包括X线检查，胸部、肝、肾上腺CT。做头颅增强MRI或CT是必需的，而MRI敏感性更高因而更优越。另外也推荐行骨扫描。
血液和其它实验室的基线检查项目如全血细胞计数（CBC）、血小板计数、血清电解质、肝功能、钙、LDH、血清尿素氮（BUN）、血清肌酐等被证实是最基本的检查，因为小细胞肺癌患者往往病情较为严重。如有临床指征特别是考虑胸部放疗时应行肺功能检查，心电图检查以及评价心功能。
尽管在文献和临床医生中有相当大的争议，许多治疗中心仍推荐在认为是局限期的患者但不是明显为广泛期的患者中行单侧骨髓抽吸活检。选择患者进行骨髓抽吸活检的标准包括对LDH或可能危及治疗安全性的伴随疾病的评估。骨髓检查可能会使5%~10%患者的分期由局限期上调为广泛期，也会因此而改变治疗策略。
如果胸片发现胸腔积液，推荐行胸膜腔穿刺术。但治疗策略会随胸穿结果的不同而改变。如果是渗出性胸液或癌细胞阳性，患者将归入广泛期的治疗模式。

化疗

由于SCLC通常表现为全身播散性病变，治疗策略的中心在于全身治疗。多种化疗药物不论是单药或联合用药都有很高的有效率。更强烈的多学科综合治疗或联合化疗在局限期的有效率达到8%~100%（完全缓解50%~70%），广泛期为60%~80%（完全缓解8%~30%），然而中位缓解期仅约6~8月。确诊后，局限期和广泛期的中位生存期分别为14~20月和8~13月。如复发，中位生存期约4月。约40%局限期和少于5%的广泛期患者能存活2年。胸部放疗能使局限期患者的局控率由10%提高至40%~60%，而且与生存期延长有关。
许多不同的化疗药物对初治和复发SCLC均有效。主要的药物有鬼臼乙叉甙和替尼泊甙，顺铂和卡铂，异环磷酰胺，环磷酰胺，长春新碱和阿霉素。尽管亚硝基脲和氨甲蝶呤也有效但它们不再常用。许多新药如紫杉醇类（紫杉醇，多西紫杉醇），拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（托泊替康，伊立替康），吉西他滨和长春瑞滨已被证实具有抗SCLC活性，正在进行的大规模Ⅲ期试验将有助于确定这些药物在SCLC一线治疗中的作用。目前这些药物尚未常规应用于治疗SCLC。
目前的研究显示，鬼臼乙叉甙是加入含环磷酰胺化疗方案后能适当地延长生存期的主要药物。延长口服鬼臼乙叉甙的给药时间有很好的耐受性而且对复发患者有效。但是，当联合顺铂时，与传统的静脉使用3天以上鬼臼乙叉甙相比，延长口服鬼臼乙叉甙给药时间不能使初治的广泛期患者获得益处。
由于在临床前实验有协同作用，发展了鬼臼乙叉甙加顺铂方案，并成为最常用的SCLC联合化疗方案。EP方案优于单用CAV[cyclophosphamide，doxorubicin(Adriamycin)，and vincristine]方案，它也是局限期患者同时胸部放疗时的供选化疗方案。由于鬼臼乙叉甙和顺铂对粘膜毒性小，出现间质性肺炎可能性低，血液毒性适中。临床中常用卡铂替代顺铂，特别是广泛期患者，以减少呕吐和神经毒性，但可能增加骨髓抑制。尚未有足够规模的试验对局限期患者用卡铂替代顺铂正式进行评估。剂量和给药时间被认为是极其重要的。
近期发现将异环磷酰胺或环磷酰胺与蒽环类抗生素加人顺铂和鬼臼乙叉甙方案能适当延长广泛期患者的生存期。在2个试验中，广泛期患者如加用异环磷酰胺或环磷酰胺与葱环类抗生素，生存期获得延长。但加用异环磷酰胺的结果不一致，而且毒性增加。4~6周期化疗后的维持化疗(Maintenance chemotherapy)可轻度提高有效率，但不能延长生存期。而且还发现毒性可累积，故不推荐维持化疗