重视支气管热成形术治疗重度哮喘的临床适用性及作用机制研究

哮喘是一种以可逆性气流受限为特征的常见呼吸系统疾病。全球有超过3亿哮喘患者，在我国约有3000万以上哮喘患者。其中约5%的患者为重度哮喘，尽管应用了足量吸入性糖皮质激素和支气管舒张剂治疗仍难以有效控制哮喘症状。其急诊就医频率和住院频率分别为轻中度哮喘的15倍和20倍，是哮喘治疗费用增加和哮喘致残、致死的主要原因^[1]。

目前治疗哮喘的常用药物包括糖皮质激素、β2受体激动剂、茶碱类药物、白三烯调节剂和抗IgE单抗等，但均无法逆转哮喘引起的气道重塑和从根本上阻止重度哮喘患者病情迁延恶化。临床上急需一种可以有效控制重度哮喘患者症状的治疗手段，减少哮喘的急性发作，改善重度哮喘患者的生命质量。在这样的背景下，支气管热成形术应运而生^[2-5]。近年来，支气管热成形术的相关研究陆续展开，既有探讨支气管热成形术的作用机制的研究，更有令人信服的大型临床试验研究。2010年，美国FDA批准将支气管热成形术用于治疗18岁以上、应用足量吸入糖皮质激素和长效β2受体激动剂仍无法有效控制症状的重度哮喘患者。2011年，欧洲批准了支气管热成形术的临床应用。我国于2014年起也正式将该技术应用于临床。但是这项新技术目前在临床应用上仍存在许多问题，尚有诸多不能回答的问题，对此谨提出几点建议和意见与国内同道探讨。

一、技术推广中需重视系统培训，重视手术同时，更应重视管理

我国开展本项技术有一年半时间，全国有几十家中心开展，共积累了一百多病例，存在问题较多，主要集中在患者的选择和围手术期管理上。

虽然支气管热成形术的治疗效果与规范的操作有关。理论上，射频治疗时气管段的遗漏会降低疗效，而同一支气管段的重复多次射频治疗则会增加气管损伤。操作中伴随患者呼吸，支气管始终处于移动中，而支气管段射频治疗后通常无宏观改变，可仅表现为短暂变白。部分患者气管镜下可见大量分泌物，或因咳嗽导致支气管活动幅度大，进一步增加了操作难度。要求操作医生应具有丰富的支气管镜操作经验和支气管解剖知识，特别是要能准确识别镜下解剖位置。操作过程中需精神高度集中、耐心细致，有序进行操作。支气管热成形术的成功与否，一方面依赖于操作者水平的高低，但更重要的是围手术期的管理，特别是患者的选择、术前的评估和术后的患者管理^[6]，那种“重手术，轻管理”的观念应加以转变，因此，在新技术的推广中，规范化的系统培训必不可少。

二、患者的选择是手术成功之关键

患者的选择无疑是支气管热成形术未来研究的关键。只有合理选择病人，确定最佳的适用人群，才能使这项技术的获益最大化和风险最小化。

支气管热成形术相关的几项大型临床试验患者纳入标准各不相同，目前对重度哮喘患者中更确切的适宜人群目前尚无统一标准。目前倾向于将支气管热成形术用于应用足量药物后哮喘仍控制不佳、肺功能在可耐受的范围、不合并其他可能明显增加操作风险的基础疾病的患者。筛选患者时需明确以下几个问题：患者症状是否确实由哮喘引起？哮喘控制不佳是否已除外环境致敏因素？合并症是否得到充分控制？药物治疗方案的是否到位？当答案均为“是”而症状仍控制不佳时，才可开始考虑使用支气管热成形术作为进一步治疗的手段。

目前支气管热成形术相关研究中均未纳入FEV₁占预计值%≤50%（在AIR2研究的入选标准中患者FEV₁占预计值≥65%）的重度患者^[5,7,8]，而临床中这样的重度患者并不少见，在我们从事的重度哮喘登记研究中甚至占到三分之一。如何对该部分患者进行有效治疗？这部分患者手术风险究竟有多大？积极的围手术期管理能否降低该部分患者的手术风险，从而扩大支气管热成形术应用范围将成为今后研究的课题之一。

三、规范的围手术期管理生死攸关

有研究表明支气管热成形术术前患者哮喘的严重程度与术后并发症发生率、术后住院率密切相关，故建议术前将哮喘控制至最佳水平。

术后短期并发症较为常见，但一般在术后7 d内缓解或消失。通常应遵循以下事项：①术前、术中、术后对患者进行密切监护，并对病情进行准确的评估；②围手术期适量应用糖皮质激素：国外推荐术前3 d、手术当天和术后1 d每日口服泼尼松50mg，我院根据国人体质的差异和术后并发症发生率较高等特点，改良为术前2 d、手术当天和术后2 d每日口服泼尼松30mg，也取得了很好的效果，同时又避免了大剂量糖皮质激素带来的的不良反应^[6]；③患者FEV₁应≥术前值的80%方可离开医院；④院外常规随访和电话访视，及时处理相关并发症。

目前尚无任何诊疗指南可对支气管热成形术术前、术后管理进行规范的指导。我院在参考既往国内外研究发表文献的基础上，结合我们自己实际的临床工作经验，正积极撰写“支气管热成形术围手术期管理规范”，不日即将发表，希望对临床有一定借鉴意义，也欢迎各位同道拾漏补遗、共同探讨，对规范进行完善。

四、重视支气管热成形术的并发症的防治

支气管热成形术毕竟是一项有创性介入操作，并发症不容忽视。目前多项研究均发现支气管热成形术后患者易出现咳嗽、胸闷、喘息、痰量增加、呼吸困难等呼吸系统表现，也可出现发热、头痛等非典型症状，咯血、粘液栓、肺不张等也偶见报道。我院曾发生1例患者3次操作发生3次肺炎。在预防并发症方面，除严格掌握适应症、规范操作过程外，术后密切观察患者心率、血压、指尖血氧饱和度等指标，关注患者咳嗽、咳痰、喘憋等表现，对症治疗，必要时调整哮喘维持药物种类和剂量也非常重要。目前已有术后1个月大咯血、术后14个月肺脓肿及术后因粘液栓反复肺不张的个案报道^[9,10]，但与支气管热成形术的相关性仍有待商榷。目前普遍认为支气管热成形术不会导致支气管结构远期改变，但术后长期并发症的报道仍十分缺乏。目前临床研究最长的随访仅达5年^[11,12]，更远期并发症的发生仍需临床密切关注。

五、机制研究应破除迷雾，临床研究应更好的确定适用人群

支气管热成形术作用目前被广泛认可的机制包括气道平滑肌减少及气道平滑肌收缩功能改变，证据来自多项研究的病理组织学结果特别是临床前动物实验的结果。但这显然不是支气管热成形术作用的唯一机制，有研究根据支气管平滑肌收缩功能的降低，推测肌动蛋白与肌球蛋白特性改变在支气管热成形术中也起到了促进疗效的作用。神经末梢的减少是否也参与其中？炎症细胞、炎症介质又在其中扮演了什么样的角色？目前均无明确的答案。其他可能的机制应包括气道上皮细胞改变、胶原蛋白沉积减少、炎性介质分泌减少、血管生成减少、细胞凋亡改变、气道神经末梢改变等，但这些机制均有待进一步研究证实。相关机制的研究有助于对该技术的深入理解，有助于患者的优化选择，有助于围手术期管理方案的完善，也有助于术后并发症的预防。

今后临床研究的重点包括影响热成形治疗疗效的因素和预测治疗反应性的参数、有效热能传导次数与疗效之间的关系、固定性气流受限患者的获益问题、分次手术能否从目前的3次减为2次从而降低治疗成本、特别是气道炎症表型和生物标志物水平与疗效的相关性研究^[13]。当然更缺乏临床患者的登记研究来进一步确定该项技术的有效性和安全性，令人欣慰的是，我国同道已与全球同步，申请并已启动“中国重度持续性哮喘患者支气管热成形术的登记研究（NCT02206269)”，期待重要研究结果的早日发表。