胃间质瘤的诊断与外科治疗

胃间质瘤( gastric stroma l tumor, GST )是胃肠道间质瘤( gastro intestinal strom al

tumor, GIST) 中最常见的一种, 也是间质来源肿瘤中最常见的肿瘤。1983 年M azur和C lark首先提出GIST 的概念, 到 1998年H irota等 发现G IST 存在酪氨酸蛋白激酶受体( ck it) 的突变及其原癌基因蛋白CD117的表达, 才逐渐使人们对G IST 的起源、免疫表型特征和组织学诊断标准有了较明确的认识, 将其视为一种非上皮源性临床实体瘤, 以多起源于消化道、原癌基因蛋白CD117 表达阳性、富有梭形、上皮形、或偶见多形性细胞为特征。GST 约占GIST 的60% ~ 70%, 远高于小肠的 20% ~ 30% 、结直肠的5% 、以及食管、网膜和肠系膜的不足5% 。尽管从病理及免疫组织化学上胃间质瘤和消化道其他部位的G IST 具有共性, 但在临床特性、治疗和预后方面存在很大不同, 因而对胃间质瘤的诊断和治疗, 应引起临床足够的重视。

一、GST的临床诊断

GST 临床表现缺少特异性, 肿瘤较小时( < 5 cm )往往没有任何临床症状, 肿

瘤较大时( > 5 cm )可出现上腹部不适、隐痛, 上消化道出血或黑便, 大多患者以

出血为首发症状 。

GST 的临床诊断主要依靠胃镜、消化道造影、CT、和正电子发射计算机断层

扫描( PETCT )检查等。胃镜可发现黏膜下隆起性肿物, 一般黏膜表面光滑, 中心

部位可见凹陷或溃疡, 活检往往难以取到瘤组织, 因而病理常回报慢性炎症。

超声内镜术前诊断极有意义, 可明确肿瘤大小和范围, 近年来有报道在超声内镜

下细针穿刺活检并行免疫组织化学检查可明确诊断 。消化道造影检查可发现

胃腔外在压迫或充盈缺损, 有时可见到小的龛影。CT 常表现为内生型或外生型

肿物, 密度不均匀, 中心部可有坏死囊变, 实性部分可有轻中度强化, 部分出现点

状钙化灶。

GST的组织学上一般根据细胞形态、细胞密度、细胞分裂象三大主要指标判

断肿瘤的恶性风险度。G IST 的细胞形态学特征一般有 3个亚型, 纺锤细胞型

( 70% )、上皮样细胞型( 20% )和混合型( 10% ) 。但部位不同, 细胞形态学特

征也不同。GST多为纺锤细胞型和上皮样细胞型 。细胞密度较高的肿瘤恶性

风险度较大。目前认为细胞分裂象是最为重要的风险指标, > 5个/50 HPF时,

恶性风险度显著增高。

免疫组织化学诊断对GST 是十分重要的, 因为 90% ~ 95% 的GST 具有 ck it

基因的突变及其蛋白CD117的表达, 因而一旦CD117表达阳性, GST 的诊断就不

难确立。但CD117阴性不能排除GST 诊断, 在CD117阴性的GST 中, 75% 为蛋

白激酶C theta( protein k inase theta, PKCtheta)阳性, 44% 为跨膜糖蛋白CD34阳

性, 40% 为平滑肌肌动蛋白( sm ooth m ucle actin, SMA )阳性, 这些都可以作为GST

的辅助诊断指标 。

GST的恶性风险度评估主要依据肿瘤大小及细胞分裂象, 根据美国国立卫生

研究院( N IH )于2002年发表的评估标准 , 肿瘤< 2 cm, 分裂象< 5 /50 H PF为极

低风险度; 肿瘤2~ 5 cm, 分裂象 5 /50 H PF为低风险度; 肿瘤< 5 cm, 分裂象6~

10 /50 HPF, 或肿瘤5~ 10 cm, 分裂象 5 /50 H PF 为中等风险度; 肿瘤> 5 cm, 分裂象> 5 /50 HPF, 或任何肿瘤> 10 cm, 或任何肿瘤分裂象> 10 /50 HPF均为高度

恶性风险。外科医师熟练掌握该评估标准十分重要, 因为无论是手术时机或方式

的选择、手术切除度的判断、术后治疗原则的确立、以及患者预后的判断等, 均需

根据该标准进行评估。

Papalambros等 于 2010年报道肿瘤< 2 cm, 分裂象< 5 /50 H PF的极低风险

度GST, 于术后 8年仍发生胃肠吻合口的复发。因而临床认为, GST 都具有复发

和转移的风险, 一般以肝转移( 65% )、腹膜转移( 50% )、或肝脏和腹膜转移同时

存在( 20% )为主, 淋巴转移罕见 。以上特点决定了GST 临床治疗方法的选

择。

二、GST的外科治疗

外科治疗是GST 的首选治疗手段。外科手术治疗的指征是: 肿瘤< 2 cm 时,

可以临床观察, 但应知会患者尽管肿瘤较小也不能排除恶性风险, 因而需定期观

察; > 2 cm 的肿瘤强烈建议手术治疗 。手术切除的原则是保证切缘阴性的整

块( en bloc)切除( R0切除), 同时避免肿瘤破溃及肿瘤细胞的腹腔种植。

手术方式的选择要根据肿瘤的大小、部位及其与周围脏器的关系来决定。一

般较小的肿瘤且位置允许的情况下, 可采取局部切除或楔形切除术, 切缘一般应

距离肿瘤边缘1~ 2 cm, 必要时应送冰冻病理确认切缘阴性。肿瘤较大或部位靠

近贲门或幽门时, 推荐采取胃部分切除术。位于小弯侧的较大肿瘤, 必要时可采

取全胃切除。多宗病例分析指出, 局部切除和胃部分切除术后, 患者生存期没有

明显区别 。肿瘤紧密粘连周围脏器、网膜等组织时, 建议连同所粘连脏器或组

织的整块切除。局部淋巴结肿大时应一并切除, 但不推荐常规区域淋巴结清扫。

腹腔镜手术适用于肿瘤较小、肿瘤局限、术中肿瘤破溃可能性不大的

GST, 手术原则同上, 必要时可借助内镜超声确定切缘。内镜下或腹腔镜下的

肿瘤挖除或剔除术式不予提倡。

一般< 5 cm 的低中风险度GST行R0切除后能获得 50% ~ 80% 的5年生存

率 。但对于> 5 cm 的中高风险度GST 来说, 单纯的R0切除则难以达到根治

目的, 术后复发转移率高达半数以上。大多复发发生在术后2年内, 肝转移和腹

腔内转移临床最为常见, 因而术后定期超声或CT 复查十分重要。对于高中风险

度GST, 推荐术后每 3~ 4个月复查至 3年, 后每 6个月复查至5年, 再后每年复

查一次; 极低和低风险度GST, 推荐每6个月复查至5年。

三、外科联合靶向药物治疗

伊马替尼( im atinib, G leevec)的问世, 使G IST 的临床治疗发生了划时代的变

化。大约95% 的GST 含有酪氨酸激酶 ck i,t 且肿瘤生长需要该酶的活化, 伊马替

尼是酪氨酸激酶抑制剂, 能够靶向阻断 ck it介导的下游信号转导, 达到抑制肿瘤

生长的目的。2000年首次应用于治疗G IST 并获得显著疗效, 2002 年美国 FDA

正式批准作为G IST的标准用药, 经临床验证, 有效率高达75% ~ 80% 。

对于肿瘤较大、术中肿瘤有破溃、中高风险度的肿瘤均应术后辅助伊马替尼治疗, 一般能够有效的防止肿瘤复发, 提高无复发生存时间( recurrencefree surviva,l RFS)。ACOSOG( Z9001)研究表明, 伊马替尼400 m g /d, 对所有大小的肿瘤均能有效提高无复发生存率, 较大的肿瘤( > 10 cm ) 更为明显, 但未观察到总体生存率的提高 。治疗的时间问题仍有争论, 一般认为至少连续用药2年停药。然而临床观察到停药1年后仍有复发的病例, 因而, 目前对于肿瘤抗药性问题, 以及是否能有效的提高治愈率和总体生存率的问题仍存在争论 。如停药后复发, 建议首选手术治疗, 术后辅助用药, 因为手术减低肿瘤负荷后, 患者仍可从伊马替尼治疗中获益, 并减缓肿瘤抗药性的时间。如失去手术机会, 可加大用药剂

量至600 m g /d, 或改用二线药物舒尼替尼( sun itin ib, Sutent)。舒尼替尼是新上市的多靶点药物, 65% 的伊马替尼耐药患者可从舒尼替尼治疗中获益。伊马替尼新辅助治疗( neoad iuvant therapy): 新辅助治疗可用于肿瘤较大且已明确肿瘤周边侵犯而难以达到R0切除、或手术可能严重损害周围脏器功能的患者, 除此之外一般不推荐。实施新辅助治疗需严格判断是否能达到肿瘤缩小、临床降期的疗效, 因而新辅助治疗前后应定期CT 或PETCT 评估, 选择最佳时机实施手术治疗。伊马替尼起效一般在开始用药后4~ 6个月, 如肿瘤缩小, 一旦能够安全手术切除应及时手术, 而不应等待伊马替尼的最大疗效。一般应在用药

12个月内及时手术, 以免不必要的治疗、加快耐药、或延误手术治疗时机。