三甲
乳腺癌抗血管靶向治疗——路向何方
1983 年 Dvorak[1]发现了血管生成最重要的生长因子—血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF），随后Ferrara[2]发现了其受体（vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR ）。1997 年首次合成了针对 VEGF的抗体—贝伐珠单抗（Avastin, 阿瓦斯汀, 中国商品名: 安维汀）。由此，抗血管生成的恶性肿瘤治疗策略开始进入临床。2004年贝伐珠单抗作为首个抗血管生成制剂被FDA批准用于治疗转移性结肠癌；随后又被批准用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）、进展或转移性肾细胞癌以及Her-2阴性晚期乳腺癌的一线治疗。国内推出的重组人血管内皮抑素（Endostar, 商品名: 恩度），在晚期NSCLC治疗上也获得了成功。正因如此，抗血管生成疗法日益成为肿瘤分子靶向治疗的重要组成部分。
一、贝伐珠单抗遭遇“瓶颈”
美国食品药品管理局（FDA）于2010年12月16日宣布，由于没有证据表明贝伐珠单抗治疗乳腺癌的安全性和有效性，因此建议从该药物的说明书中去除乳腺癌这一适应症。
2007年发表于《新英格兰医学杂志》的E2100研究，奠定了贝伐珠单抗联合化疗一线治转移性乳腺癌（MBC）的重要基础。该项研究表明，紫杉醇联合贝伐珠单抗可使MBC癌患者无进展生存期（PFS）延长接近1倍（5.8个月vs. 11.4个月, P＜0.0001），且未见明显增加毒性反应，安全性良好[3]。2008年2月，FDA通过快速审批通道批准了贝伐珠单抗+紫杉醇用于未接受化疗的转移性Her-2阴性乳腺癌患者的一线治疗。2008年公布的AVADO研究更加充实了贝伐珠单抗联合紫杉类的循证医学证据，其不但观察贝伐珠单抗联合多西他赛的疗效和安全性，还探讨了不同剂量贝伐珠单抗的作用。该研究结果显示，对于Her-2阴性MBC患者，低剂量、高剂量贝伐珠单抗联合多西他赛的PFS均较对照组显著延长，各亚组的PFS获益基本一致[4]。随后，RIBBON-1研究报道了其亚组分析的最新结果。共入组1 237例Her-2阴性MBC患者，随机分为贝伐珠单抗联合化疗和单纯化疗组。结果显示，贝伐珠单抗的加入显著提高了化疗的疗效，PFS均有统计学显著差异(卡培他滨联合组：8.6个月vs. 5.7个月，P=0.0002；紫杉醇/蒽环类联合组：8.0个月vs. 9.2个月，P=0.0001)[5]。2009年圣安东尼奥乳腺癌会议（SABCS）上报告了同样是针对贝伐珠单抗的RIBBON-2研究。该研究是针对一线治疗失败的患者，也显示了贝伐珠单抗联合化疗能够延长PFS（7.2个月vs. 5.1个月，P= 0.0072）[6]。
然而，尽管这四项研究中的贝伐珠单抗联合化疗组较单纯化疗组PFS均显著延长，但是在总生存（OS）上，前者并没显著优势。且在后续的这三项研究中，贝伐珠单抗的疗效较小，此外还会导致严重的3～5级不良事件的增加。据FDA的统计数据显示，研究中由贝伐珠单抗治疗所致的死亡率为0.8%～1.2%。因此，FDA在对四项关于贝伐珠单抗治疗MBC的临床研究数据进行详细审查后做出了建议基因泰克公司撤消贝伐珠单抗治疗乳腺癌适应症的决定。
贝伐珠单抗在乳腺癌治疗中的“遭遇”反映出一个问题，那就是并非所有乳腺癌患者都能从贝伐珠单抗治疗中获益，只有一部分人能因此提高疗效，而另外一部分则只会增加并发症发生的风险。非常遗憾的是，目前仍没有找到一些能预测疗效的分子标志物，来筛选贝伐珠单抗治疗的合适人群。因此，贝伐珠单抗从提高PFS，到提高OS，仍有很长的路要走。
二、新型抗血管靶向药物不断涌现
口服多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼（sunitinib）可作用于VEGFR、血小板源性生长因子受体（PDGFR）及其他酪氨酸激酶如FLT3、CSF-1R等。
一项Ⅱ期研究分析了舒尼替尼联合赫塞汀治疗Her-2阳性MBC的疗效和安全性。54例患者接受舒尼替尼37.5mg/d＋赫赛汀/3周或＋赫赛汀/周疗法。由于不能耐受毒副作用，39%的患者的舒尼替尼剂量调整为25mg/d。52例可评价疗效患者的ORR为35%，中位PFS为26周。大部分毒性反应为1～2级，3例4级毒副反应分别为左室射血分数下降、肺栓塞、胰腺炎，1例5级毒副作用为心源性休克。研究表明舒尼替尼联合赫赛汀具有抗肿瘤活性，且患者可耐受毒副作用[7]。另一项探索性研究分析了舒尼替尼在乳腺癌新辅助治疗中的作用。研究纳入18例Her-2阴性Ⅰc～Ⅲ期乳腺癌患者，给予舒尼替尼单药100mg/d1、37.5mg/d2～13治疗后，再给予紫杉醇80mg/m2+舒尼替尼 25mg/d。结果显示，患者接受舒尼替尼单药治疗耐受性好。患者接受舒尼替尼治疗后，平均肿瘤组织间隙液压（IFP）从治疗前的18.87mmHg 明显降低至治疗后的6.38mmHg（P=0.002），可见舒尼替尼可通过血管内皮生长因子（VEGF）调节血管的渗透，明显降低肿瘤IFP[8]。然而，前进的路不会是一帆风顺的。Wildiers等开展的一项多中心Ⅱ期临床试验探讨了舒尼替尼是否能延长化疗后的PFS，其入组了55名接受紫杉类为基础的化疗并获得PR或CR的MBC患者，分为两组，一组口服舒尼替尼，一组不接受治疗，主要终点为PFS。结果显示，两组的PFS分别为2.8个月和3.1个月，并无差异，且试验组患者出现不同程度的毒副反应[9]。在2010年公布的一项Ⅲ期临床试验结果，舒尼替尼联合紫杉醇用于Her-2阴性MBC的一线治疗并没有显示出显著的PFS延长[10]；而在另一项舒尼替尼联合卡培他滨用于经治的MBC患者的Ⅲ期研究中，也得到类似的结果[11]。
索拉非尼（sorafenib）也是一种可作用于VEGFR、PDGFR的多靶点药物，一项多中心的索拉非尼治疗MBC的II期开放研究，纳入对象为至少有一次化疗并且失败的患者，共入组56例，索拉非尼400mg，bid。54例可评价，结果1例PR，20例SD（37%）[12]。ⅡB期随机双盲对照研究证明，索拉非尼联合紫杉醇一线治疗MBC优于紫杉醇联合安慰剂，PFS分别为8.1个月与5.6个月（P=0.017）[13]。另一项研究评价了卡培他滨联合索拉非尼或卡培他滨联合安慰剂治疗MBC的疗效，PFS分别为6.4个月与4.1个月（P=0.0006）[14]。扩大病例的Ⅲ期试验将确认索拉非尼联合化疗的疗效。
沙利度胺（thalidomide）具有抗血管生成和免疫调节的作用已经明确。一项Ⅱ期临床试验入组了24例经治的MBC患者，发现沙利度胺联合卡培他滨组患者3～4级毒性反应发生率显著增加，且PFS和OS未较单纯使用卡培他滨组患者延长[15]。
临床前期实验已表明COX-2抑制剂塞来昔布（celecoxib）具有抗血管生成及抑制肿瘤细胞生长的作用。一项Ⅱ期研究入组了220名Her-2阴性的Ⅱ~Ⅲ期乳腺癌患者，试验组采用EC(表柔比星+环磷酰胺)→D（多西他赛）+C（塞来昔布）方案，而对照组则不联合塞来昔布，结果发现塞来昔布并不能提高试验组患者的病理完全缓解率（pCR：13% vs. 11.5%）[14]。
恩度是我国自主研发的重组人血管内皮抑素，最先应用于非小细胞肺癌（NSCLC），取得了不错的疗效。袁霞等最先报道了恩度联合化疗（包括紫杉类、蒽环类和吉西他滨）治疗5例Her-2阴性MBC，其中有1例获得CR，2例获得PR，客观有效率为60%（3/5）[16]。宋士军等也报道了恩度联合卡培他滨治疗6例MBC（未明确Her-2状态），其中CR 1例，PR 2例，SD 2例，客观有效率为50%[17]。然而，由于病例数太少，尚无法对恩度作出全面的评价，需要大型的临床试验提供更有力的证据。
恩度（Endostar）在人体内半衰期较短（8～10h），需要每天静脉滴注，患者使用较为不便，不利于长期维持治疗。重组蛋白聚乙二醇（PEG）化修饰是目前蛋白质药物市场研发的重要发展方向。PEG是一种无毒性，无抗原性和强生物相容性的蛋白修饰好材料。经修饰过的蛋白质被酶解的机会减少，药物半衰期延长，稳定性提高，免疫原性降低，在人体内的保留时间延长，而且蛋白溶解度增加，可以减少药物注射次数，使重组蛋白类药物变成长效制剂。
M2ES是对大肠杆菌表达的重组人血管内皮抑制素（Endostatin）进行聚乙二醇（PEG）单一定点修饰产物。M2ES在保持Endostatin生物活性的基础上，体内药物代谢半衰期更长。临床前研究显示M2ES半衰期比修饰前延长7倍左右，每周给药一次对多种人源肿瘤有较好的抑制率。已经进行的两个I期临床研究表明，在健康人和肿瘤患者中，M2ES的半衰期与同剂量的恩度比较，延长7～10倍左右。有望成为一种长效的血管抑制剂类抗肿瘤药物。在肿瘤患者中进行的M2ES多次给药的I期临床研究中，观察到了M2ES对肿瘤部位血流的抑制作用，而对正常组织血流的影响较小，显示M2ES可能特异性的靶向肿瘤部位的血管。在M2ES联合紫杉醇/卡铂（PC）的I期剂量爬坡试验中，显示15 mg/m2以下剂量肿瘤患者耐受性良好；在10 mg/m2剂量组6例完成2个化疗周期的NSCLC患者中3例达到PR、3例为SD，显现出较好的短期疗效。近期正准备进入晚期NSCLC的Ⅱ期临床试验，结果令人期待。也许可以成为晚期乳腺癌抗血管生成疗法的新希望。
三、寻找预测疗效的分子标志刻不容缓
寻找一种能预测抗血管生成治疗疗效的肿瘤分子标志十分关键，也是十分复杂和冗长的过程。不同于KRAS、Her-2，它们已成为西妥昔单抗和曲妥珠单抗治疗中明确的疗效预测因子，抗血管生成疗法（尤其是抗VEGF单抗）至今仍无公认的疗效预测因子可供参考。
在抗血管生成治疗的整个过程中，任何与其作用机制相关的靶点或事件都可能成为候选的疗效预测因子，包括肿瘤细胞的分子生物学特性、肿瘤血管生成对于治疗的反应及肿瘤分泌到外周血中的替代性标志物等。正在探讨中的抗血管生成相关标志物包括乳腺癌患者血浆中血管内皮细胞粘附分子（VCAM）和E-选择素（E-Selectin）、结直肠癌组织标本中血管生成素-2(angiogenin-2)及NSCLC患者血浆中VEGF和内皮细胞粘附分子-1(ICAM-1)[18-20]。此外，通过影像学手段观察肿瘤的血供变化也可能提供疗效的某些信息。但是到目前为止，尚未找到一种能预测抗血管生成治疗疗效的有价值的标志物，因此寻找明确的疗效预测因子将是肿瘤学家研究的重点之一。
四、结语
抗血管生成靶向治疗在MBC的治疗中未能取得预期效果，如何将此类药物以最佳的方式应用于最合适的患者仍在不断地探索中。不可否认，部分患者能从抗血管疗法中取得很好的疗效，但目前尚未找到有效的分子标志物作为预测指标去选择敏感患者，故总体疗效参差不齐。即便如此，随着分子生物学和循证医学研究的不断深入，我们期待着这种新疗法将会给肿瘤临床带来惊喜。
参考文献
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