循证医学临床研究与实践的新时代

20世纪80年代以前的临床实践大多数是以经验和推论为基础，即根据某一药物对某些临床指标（不包含预后指标），如血压、血流动力学、血液生化指标（血糖、血脂等）、室性早搏或非持续性室性心动过速等的作用来推论其对疾病的治疗作用。进行这种有关药物的临床研究，仅需一个或少数几个中心，入选数十至几百名病人，在数周至数月内即可完成。例如使用硝苯地平治疗高血压，经观察，它可有效降低血压，又无对肝、肾、骨髓等脏器的毒性作用，大多数病人可以耐受，便可认为它是安全有效的降压药物而被广泛应用。
80年代以来，一些国际大规模随机双盲、有安慰剂或相关药物（或器具）作为对照的前瞻性临床试验的结果表明，药物对上述选用的评价药物临床指标的作用并不能平行反映它们对病人预后的影响，并且有些对上述临床指标有显著治疗作用的药物，反而增加病人死亡率，使预后恶化

心律失常抑制试验（ CAST）等临床研究显示，I类抗心律失常药物用于心肌梗死（MI）后有频发、复杂的室性早搏或非持续性室性心动过速病人，虽可减少或控制心律失常，但却明显增加了病人猝死和死亡的风险。这种恶化病人预后的危险始于用药早期，并持续存在于继续用药的过程中。氨力农和米力农等非洋地黄类正性变力药物对心力衰竭病人的血液动力学指标有明显改善，但可增加死亡率。硝苯地平等短效的第一代钙拮抗剂曾被广泛用于治疗高血压，甚至被毫无根据地推广用于治疗急性心肌梗死、不稳定性心绞痛和心力衰竭。多年之后，到了90年代中期，人们才从病例对照研究和观察分析中发现，与利尿剂和β阻断剂相比，硝苯地平等第一代钙拮抗剂虽可有效降低血压，但可能增加病人心肌梗死和死亡的危险，剂量越大，这种风险的增加越明显。使用硝苯地平治疗AMI、心力衰竭，在无β阻断剂作为基础的情况下，单独使用硝苯地平治疗不稳定心绞痛是危险的。
β阻断剂对MI后病人的频发、复杂室性早搏或非持续性室性心动过速的作用可能不如I类抗心律失常药物，但它却在MI的二级预防中具有重要作用，可显著降低MI后病人猝死率、再梗死率和总死亡率。鉴于β阻断剂对血糖和血脂代谢的不良反应，对心脏有负性变力性作用，而推论β阻断剂对于糖尿病合并MI病人的二级预防可能无益或有害。但临床试验的结果表明，糖尿病合并MI后，无论早期静脉使用β阻断剂，还是之后长期口服β阻断剂作为二级预防，对于MI后的总死亡率与再梗死危险降低的程度明显大于无糖尿病的MI病人，β阻断剂对MI后有左室功能障碍病人的猝死和总死亡率降低的程度也显著大于MI后无左室功能不良的病人。
在GISS-I和ISIS等一系列大规模临床试验充分证实溶栓药物可显著降低心电图上ST段抬高的（大多发展为Q波MI）病人住院死亡率之后，人们自然会推论以血栓形成为发病机制共同通路的非Q波MI和不稳定性心绞痛是否可以溶栓获益？但IIMI-ⅢA与-ⅢB等临床试验结果表明，t-PA不但未降低死亡率，反而有增加病人恶化为心肌梗死或死亡的风险。
以上典型的临床试验充分说明，对任何一种可能对病人预后产生虽具有统计学意义上显著性，但仅有轻至中度影响的药物或非药物治疗手段安全有效性的评价，必须设计和进行包括主要预后指标为终点的前瞻性、多中心大规模随机对照临床试验。大多数这类临床试验的主要终点为总死亡率。这是因为关于调脂药物对冠心病一级和二级预防作用的早期研究，怀疑这类药物虽可降低冠心病的发病和死亡，但是可能增加非冠心病或非心脏病的死亡风险，二者的结果可能互相抵消。有关胺碘酮作为心肌梗死或心力衰竭病人恶性室性心律失常预防性用药的安全有效性的众多临床研究，令人困惑的关键问题是，不少试验结果显示，该药可明显降低心律失常相关的猝死；但总死亡率未见显著下降。人们自然会质疑是由于病人样本不够大，而未能显示总死亡率下降呢？还是胺碘酮增加了与心律失常无关的其他死亡？直到近年来结束的4S、CARE、LIPID等一系列使用他汀类调脂药物进行冠心病预防的试验结果，证实这类药物不但降低冠心病死亡而且降低总死亡率，才最后确定了调脂药物的重要地位及其安全有效性。近期发表的ATMA，对关于胺碘酮预防性用于心肌梗死后和心力衰竭病人的13个临床试验中逐个病人资料的重新分析表明，与安慰剂相比，胺碘酮降低心律失常相关的猝死30％，并使总死亡率下降13％。临床试验大多采用总死亡率为主要终点的另一个原因是，死因分类标准很难统一掌握，例如，一例终末期心力衰竭病人长期使用胺碘酮发生了肺间质纤维化，死于心律失常有关的猝死。对此病人的死因，不同的经治医生可能有三种不同填写：（1）心力衰竭；（2）猝死；（3）胺碘酮的肺毒性-肺间质纤维化。
由于心脏移植的开展延长了心力衰竭病人的存活，一些评价β阻断剂对心力衰竭病人预后的临床试验，以死亡和因心力衰竭恶化加重需心脏移植联合计算作为主要终点。观察长效钙拮抗剂氨氯地平对心力衰竭病人预后影响的PRAISE试验，以死亡与心血管严重事件的联合计算为主要终点之一。大多数试验除主要终点外还设有数个次要终点。
为了求得令人信服的证据，在临床试验的设计中多以随机双盲的方式，以安慰剂作为对照，如在尚未知溶栓药物在AMI的治疗中的地位时，GISSI-I中随机将11712例起病12小时以内的AMI病人分组，分别接受静脉链激酶（SK）和安慰剂。结果表明，3周死亡率SK组为10.7％，显著低于安慰剂组的13％（P=0.0002）。随访1年后的SK组死亡率17.2％，显著低于安慰剂组的19.0％(P=0.0008)。ISIS-Ⅱ将17187例起病24小时以内的AMI病人随机分为4组，分别接受：（1）单一SK；（2）单一阿司匹林；（3）阿司匹林与SK联合使用；（4）双安慰剂。试验结果表明，5周的死亡率在SK组为9.2％，显著低于安慰剂组的12.0％( (P<0.00001)，阿司匹林组为9.4％，明显低于安慰剂组的11.8 （P=0.00001）；联合使用SK与阿司匹林组为8.0％，显著低于单一应用SK或阿司匹林的病人的13.2％。这一试验奠定了AMI早期治疗的基石——凡无禁忌使用溶栓药物和阿司匹林的AMI病人，都应尽早联合使用二者治疗。在GISSI-Ⅱ与ISIS-Ⅱ结果公布之后，有关溶栓治疗AMI的临床试验，从科学性和医学伦理道德角度都不应再设有关溶栓药物与阿司匹林和安慰剂对照。因此，以后的GISSI-Ⅱ和ISIS-Ⅲ、GUS等试验都是不同溶栓药物（SK、t-PA和APSAC）之间的比较。
循证医学时代临床试验主要关注和评价的是一些预后指标，包括死亡率、心脑血管的重要事件（如AMI、脑卒中、猝死、心力衰竭恶化加重而住院或需心脏移植等）、对生活质量的影响，以及卫生经济学的指标。
循证医学的新模式指导新药的研制。在一系列重大试验结果的引导下，1980年以来，心血管病治疗药物先后出现了溶栓药物群、“普利”（ACEI）群、“他汀”群、“沙坦”群、血小板膜糖蛋白Ⅱb-Ⅲa阻断剂群。
循证医学的新模式指导着广大临床医生的医疗实践，众多的临床试验逐一评价和再评价了治疗AMI、心力衰竭等重要心血管疾病的系列药物，不断改写了这些重要疾病的治疗指南。
循证医学的新模式对于政府的医疗卫生主管部门制定政策法规具有重要指导与参考价值。离开循证医学很难判定出一个科学合理的基本药物目录。
循证医学的新模式充分体现了科学治病的概念。科学治疗不但有效，而且省钱。
以CCS（Chinese Cardiac Study）为代表的我国设计完成的几个临床试验表明，我国在向循证医学模式转变方面迈出了可喜的步伐。但这方面的工作与国际相比差距仍较大。积极推广普及循证医学的概念、参与国际大规模多中心试验、组织我国自己的临床试验，是我国药物临床研究和实践与国际接轨、走向世界的关键。