克罗恩病与溃疡性结肠炎治疗最新进展

英夫利西治疗克罗恩病的推荐方案

中华医学会消化病学分会炎症性肠病协作组

克罗恩病(CD)的传统治疗在疗效及不良反应方面存在不少问题。英夫利西(infliximab)商品名类克(Remicade)，是一种抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）人鼠嵌合体IgG1单克隆抗体，通过拮抗CD免疫炎症发病通路中起关键作用的前炎症因子TNF-α而起治疗作用。英夫利西是经美国FDA批准正式用于CD治疗的首个新型生物制剂，至今在世界各地已应用近10年，我国SFDA于2007年正式批准该药在我国上市。已有随机对照研究肯定英夫利西对活动性CD和CD合并肠皮瘘、肛瘘或直肠阴道瘘具有诱导和维持缓解的良好疗效及使用的安全性^[1-4]，其后国外的大量临床研究予进一步证实^[5]。我国近1年来在使用英夫利西治疗CD上亦积累了一些经验。借鉴国外的共识意见^[6-8]，结合我国的使用经验及实际情况，经中华医学会消化病学分会炎症性肠病协作组讨论，兹提出英夫利西治疗CD的推荐方案如下：

一、适应证

诱导缓解

1. 中至重度活动性CD，经正规治疗即皮质类固醇激素或免疫抑制剂（如硫唑嘌呤等）治疗无效或激素依赖，或不能耐受（禁忌证或严重不良反应）者。

2. CD合并肠皮瘘、肛瘘或直肠阴道瘘，经正规治疗（包括抗生素、免疫抑制剂等）无效者。

维持缓解：上述患者，经英夫利西治疗有效或取得缓解者。

国外近年推荐英夫利西的其他适应证还有：儿童CD；CD的某些肠外表现；病情严重的活动性CD，虽未使用过皮质类固醇激素但临床上希望病情尽快好转者。国内目前尚无这方面的经验。

适应证的推荐是基于临床研究证据，并考虑英夫利西应用的效益-风险比及费用-效益比，结合我国初步应用经验和实际情况而制定。国外的大量临床研究^[1-5]及国内初步应用经验证明英夫利西治疗CD有诱导和维持缓解的肯定疗效。但应用英夫利西治疗CD时也存在下列主要问题：不是对所有患者都有效；长期治疗的远期疗效及安全性尚有待深入研究。

二、禁忌证

使用英夫利西治疗CD的禁忌证包括：①活动性感染、慢性感染或近期有反复感染病史。其中，在我国要特别注意结核菌感染(包括活动性结核和潜伏结核感染)和乙型肝炎病毒感染。②充血性心力衰竭。③恶性肿瘤(包括现症和既往史) 。④神经系统脱髓鞘病变。⑤对鼠源蛋白成分过敏。⑥妊娠期。

兹对结核菌感染和乙型肝炎病毒感染的具体判断标准说明如下：

结核菌感染：在英夫利西治疗的患者中结核病的发生率比普通人群显著增高，这与英夫利西治疗过程中潜伏结核感染激活密切相关。因此，应用英夫利西前必须详细询问结核病史并对结核病进行彻底检查，包括常规胸片和PPD皮试。对检查所发现的不同情况作出相应处理如下：①胸片提示活动性肺结核或PPD皮试强阳性者需予正规抗结核治疗并经鉴定治愈后才能使用。②胸片提示陈旧性肺结核或有结核病史未接受标准治疗者应先行抗结核预防性治疗再使用英夫利西，并在使用英夫利西过程中同用抗结核预防性治疗(异烟肼治疗2个月后开始使用英夫利西，并继续合用异烟肼4个月)。③中国为结核病相对高发国家，胸片阴性、PPD皮试不是强阳性甚至阴性均不能肯定无潜伏结核感染，英国的有关指南^[9]建议对结核感染高危人群，在接受英夫利西治疗时即使未发现潜伏结核感染仍应同时合用异烟肼作预防性抗结核治疗6个月，我国香港地区对当地居民采用这一指南，可供参考；④既往有结核病史已接受标准治疗并经鉴定治愈者可直接开始英夫利西治疗。

乙型肝炎病毒感染：英夫利西在慢性乙型病毒性肝炎患者使用的安全性目前尚不清楚。应用英夫利西前应常规检查血清乙型肝炎病毒（HBV）标志物及肝功能，对HBsAg阳性者定量检测HBV-DNA。对检查所发现的不同情况作出相应处理如下：①对HBsAg阳性伴转氨酶升高或/及HBV-DNA≥10³拷贝/ml者，先予抗病毒治疗至转氨酶恢复正常且HBV-DNA降至＜10³拷贝/ml才开始英夫利西治疗，治疗期间继续用抗病毒治疗；②对HBsAg阳性而转氨酶正常且HBV-DNA＜10³拷贝/ml者，是否应予抗病毒治疗目前未有共识，这类患者在接受英夫利西治疗期间应密切监测肝功变化。

三、使用方法

(一) 诱导和维持绥解的剂量和疗程

1.在第0、2、6周给予英夫利西5 mg/kg作为诱导缓解；随后每隔8周给予相同剂量作长程维持治疗。

2. 对开始2个剂量治疗仍无反应者不再予英夫利西治疗；原来对治疗有反应之后反应下降或又失去治疗反应者可将剂量增加至10 mg/kg或保持原剂量而将给药间隔时间缩短至4~7周。

3. 在使用英夫利西前正在接受皮质类固醇激素或/及免疫抑制剂治疗者在开始英夫利西治疗时应继续原来治疗。在取得临床完全缓解后视临床反应将激素逐步减量至停用。原接受免疫抑制剂治疗者免疫抑制剂如可耐受宜一直与英夫利西合用。

(二) 关于维持治疗的问题 临床研究证明，长期规则使用英夫利西可以有效维持缓解。相反，如根据症状的变化不定期地间歇给药，则不但疗效下降，且不良反应增加^[10]。因此，目前主张定期给药的长期规则维持疗法。但长期使用英夫利西的耗费颇大，因此有研究用英夫利西作为过渡，待病情完全缓解且可停用激素后，停用英夫利西继续以免疫抑制剂维持^[5]。虽然这一疗法维持缓解的疗效尚需进一步的临床研究去证实，但可供目前临床实际工作参考。

(三) 临床观察

1. 疗效评估：

(1) 评估指标主要包括：疾病活动指数(简化CDAI或Best CDAI)或瘘管情况(痿管排液量和闭合数目)；内镜下溃疡大小及黏膜愈合情况；血清炎症指标(C反应蛋白和红细胞沉降率)。

(2) 疗效评定分为：缓解、有效、无效 (详见参考文献11)。

2. 不良反应观察。

3. 随访项目：每次给药前记录症状和体征、验血常规、C反应蛋白、红细胞沉降率；肝功能及胸片视需要而定；肠镜宜在诱导缓解第3次给药后4周进行，并在维持治疗疗程中每年进行1次(可视病情提前或延后) 。

四、不良反应和注意事项

(一) 药物输注反应 发生率3%~10%，严重反应0.1%~1%。目前认为抗英夫利西抗体的产生与药物输注反应密切相关。输注反应发生在药物输注期间和停止输注2 h内。输注速度不宜过快，对曾发生英夫利西输注反应者在给药30 min前先予抗组胺药及皮质类固醇可预防输注反应。对发生输注反应者暂停给药，视反应程度给予处理，反应完全缓解后可继续输注,但输注速度要更慢。大多数患者经上述处理后可完成药物输注。

(二) 迟发型过敏反应（血清病样反应） 发生率为1%～2%。多发生在给药后3~14 d，临床表现为肌肉痛、关节痛、发热、皮肤发红、荨麻疹、瘙痒、面部和手足水肿等类似血清病反应。处理：①症状多可自发消退，必要时可短期皮质类固醇治疗；②对曾发生迟发型过敏反应者，再次给药时在给药前30 min及给药后予皮质类固醇口服；③对上述处理仍再发者应停止给药。

(三) 自身抗体及药物性红斑狼疮 综合报道有高达40%接受治疗者出现血清抗核抗体、15%出现抗双链DNA抗体。药物性红斑狼疮的发生率约1%，一般表现为关节炎、多浆膜腔炎、蝴蝶样红斑等，罕有肾或中枢神经系统侵犯者，一般在停药后迅速缓解。因为自身抗体产生者少有发展为药物性红斑狼疮，因此自身抗体产生并非继续英夫利西治疗的禁忌。如出现药物性红斑狼疮则应停药。

(四) 感染 机会感染可涉及几乎全身所有器官，而最多见的是呼吸道和泌尿系感染；感染的微生物包括各种非特异和特异细菌，也包括真菌感染等。有研究显示，发生在英夫利西治疗中的严重感染更多见于同时使用皮质类固醇激素者。因此，强调用药前严格排除感染，用药期间严密监测感染发生，对用药期间合并严重感染如肺炎、败血症者，宜在感染彻底控制3～6个月后再继续英夫利西治疗。接受英夫利西治疗期间发生结核感染世界各地均有报道。结核病可发生于第2、3次用药后，亦可发生于用药1～2年内，据统计发生的平均时间为距首次注射123 d。结核病不少表现为肺外结核（>50%）并常伴播散过程^[5]。因此，应高度警惕英夫利西治疗后结核感染的发生，治疗前对活动性和潜伏性结核感染的彻底排查及相应处理至关重要，用药期间必须对结核感染进行定期随访、严密监测。治疗期间如出现转氨酶升高或/及HBV-DNA升高，宜同时加用抗病毒治疗。

(五) 淋巴瘤和其他恶性肿瘤危险性增加的问题 这涉及到英夫利西长期使用的安全性问题，又是目前最具争议性的问题。目前既没有支持淋巴瘤或其他恶性肿瘤危险性增加的充分证据，亦没有完全排除这种可能的充分证据。治疗前应排除淋巴瘤或其他恶性肿瘤的存在(包括既往史)，治疗期间须定期随访监测。

(六) 其他 据报道使用英夫利西治疗的患者，会出现脱髓鞘样综合征、视神经炎、横贯性脊髓炎、多发性硬化及格林巴利综合征；会加重已经存在的中、重度充血性心力衰竭。因此，上述患者列为用药禁忌，治疗期间出现上述并发症即停药及视情况予相应治疗大多可恢复。

(七) 妊娠的安全性问题 在获得更多在妊娠时使用的安全性证据之前，建议妊娠期忌用，治疗过程中应避免怀孕，若在治疗过程中怀孕宜停药。

克罗恩病和溃疡性结肠炎治疗新目标：黏膜愈合

炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis, UC）和克罗恩病（Crohn’s disease, CD）。一直以来，黏膜愈合是IBD治疗的一个重要目标。但传统治疗大多无法达到粘膜愈合的目标。生物制剂的应用改变了这一观念，因为生物制剂不但能迅速缓解症状，而且还能促进并维持粘膜愈合。

目前主要以结直肠镜检查评估CD结肠和回肠末段病变严重程度和治疗后的改变。但目前尚无公认的内镜标准。因为溃疡是IBD肠粘膜炎症的的主要表现，因此，治疗后溃疡消失是目前绝大多数研究采用的粘膜愈合的内镜标准，但可容许轻度活动性炎症改变的存在，如轻度充血、颗粒样改变或阿弗他溃疡。

英夫利西治疗可达到较好的粘膜愈合效果。激素治疗不能取得完全的粘膜愈合。免疫抑制剂如硫唑嘌呤（AZA）的粘膜愈合作用需要更长的治疗时间。大量的研究已证实抗肿瘤坏死因子（TNF）-α单克隆抗体具有迅速诱导并长期维持粘膜愈合的作用。ACCENT I研究中的亚组研究比较英夫利西规律与按需治疗的疗效，10周时，规律治疗组中3次诱导治疗后29%获得粘膜愈合，而按需治疗仅有3%获得粘膜愈合。继每8周规律维持治疗组有44%患者在54周获得粘膜愈合，而按需治疗组仅有18%。SONIC研究中，单独应用英夫利西治疗组，26周时30.1％获得粘膜愈合，显著高于单独AZA组的16.5%。

粘膜愈合可改变克罗恩病的自然病程的影响。CD临床上呈复发与缓解交替，病情进展过程中逐渐发生并发症，约有80%的患者一生中需接受手术治疗，而术后20%~70%的患者（因随访时间而异）因术后复发，并发生并发症需再次手术治疗。近十多年来，粘膜愈合对CD自然病程影响的前瞻性和回顾性研究报道越来越多。新近一项前赡性研究显示，无论是“升阶”或是“降阶”治疗的首诊CD患者，粘膜愈合患者中70.8%维持缓解，而未达粘膜愈合者中仅有27.3%维持缓解。粘膜愈合有可能延长无激素缓解期、减少并发症、减少手术率。这意味着粘膜愈合有可能延缓、阻止CD自然病情的发展。

传统“升阶”治疗方案的合理性近年受到质疑，认为当病变已进展至严重结构破坏甚至发生并发症便难于逆转。早年一项对需要使用糖皮质激素治疗的初治儿童的安慰剂随机对照研究发现，一开始即合用6-巯基嘌呤组2年随访撤离激素缓解率显著高于安慰剂组，结果提示免疫抑制剂早期应用有可能提高疗效。近年多数研究发现TNF-α单克隆抗体对儿童和青少年的疗效似乎高于成人。一项著名的“升阶”与“降阶”治疗的对比研究，将新诊断的活动性CD患者分为“降阶”组和“升阶”组，前者开始即予英夫利西与AZA合用，后者按传统从糖皮质激素开始、无效加AZA、无效再加英夫利西。随访2年。结果停用激素的缓解率在第26周和第52周两组为60.0% 对35.9%和61.5%对42.2%，随访2年后溃疡愈合率两组分别为73.1%和30.4% (P=0.0028)，后一组有7例因肠道并发症需手术治疗而前一组则无。早期积极药物治疗可取得更好临床疗效及更高粘膜愈合率的事实似乎已逐渐得到认同。亦即早期积极药物治疗可能更有助于改变CD的自然病程。