特殊人群乙肝如何进行抗病毒治疗？

本内容选自《慢性乙型肝炎防治指南》（2015版），《2015版APASL 慢乙肝防治指南》，《EASL慢乙肝处理临床实践指南》，《2015年AASLD指南：慢性乙型肝炎的治疗》，《WHO慢性乙型肝炎预防、关怀和治疗指南》。

一、妊娠期妇女

乙肝抗病毒药物的妊娠分级：

LAM、ADV、ETV: C级

LdT、TDF: B级

（1）育龄妇女怀孕前有治疗适应症患者

应尽量在孕前应用IFN或NAs治疗，以期在孕前6个月完成治疗（中国）。干扰素治疗有固定疗程，可选用IFN-a，但治疗期间需避孕（APASL）。

（2）妊娠期抗病毒药物选择

对于妊娠期间需进行抗病毒治疗的CHB患者，可以选用TDF或LdT抗病毒治疗（中国）。TDF因有更多试验数据而被多个指南列为一线推荐。

（3）妊娠期抗病毒治疗减少垂直传播风险

免疫耐受期妊娠患者血清HBeAg和HBV-DNA高载量是母婴传播的高危因素之一，研究提示抗病毒治疗可显著降低HBV母婴传播的发生率。未接受抗病毒治疗的怀孕妇女若HBV DNA 载量>2*10^6 IU/ml（中国）、>10^6~10^7 IU/ml （APASL、EASL）、>2*10^5 IU/ml （AASLD），在与患者充分沟通、知情同意的基础上，可于妊娠第24~28周（中国）或28~32周（APASL, AASLD）或最后三个月（EASL）开始给予抗病毒治疗。可选用LdT，TDF, 或LAM。可于产后~3个月停药，并加强随访和监测。WHO指南则因目前积累证据不足，不建议为预防母婴传播而进行常规抗病毒治疗。

（4）抗病毒治疗中意外妊娠

中国指南对于应用IFN-α抗病毒治疗期间意外妊娠的患者，建议终止妊娠 。其他指南仅提示将IFN和NAs妊娠C级药物改为NAs妊娠B级药物，未提终止妊娠。但因IFN有抑制增殖作用，因此在IFN治疗期间应采取避孕措施（APASL）。

（5）男性患者抗病毒药物的生殖毒性

应用IFN-α治疗的男性患者，应在停药后6个月方可考虑生育。应用NAs抗病毒治疗的男性患者，目前尚无证据表明NAs治疗对精子的不良影响，患者经充分沟通的情况后可考虑生育（中国）。

二、哺乳期妇女

（1）未抗病毒治疗的哺乳期妇女

虽然可在母乳中检测到HBsAg，但只要新生儿接受了正规的免疫预防，无哺乳禁忌症。

（2）采用NAs抗病毒治疗的哺乳期妇女

NAs的哺乳级别尚未确定，对新生儿影响不详，多个指南意见尚未统一。APASL不建议服用药物期间哺乳。WHO则无明文禁止。

三、 儿童患者（<18岁）

儿童HBV感染者常处于免疫耐受期，通常不考虑抗病毒治疗。对于肝功能异常者，需长时间谨慎观察以判断有无自发血清学转换。对于进展期肝病或肝硬化患儿，应及时抗病毒治疗，但需考虑长期治疗的安全性和耐药问题。（中国）

（1）药物选择

各个指南药物适应人群略有不同

中国：普通IFN-α（2~17岁）、LAM（2~17岁）、ETV（2~17岁），ADV（12~17岁）和TDF（12~17岁）。2~11岁可选用IFN-α或ETV治疗，12~17岁可选用IFN-α、ETV或TDF治疗。

APASL: 普通IFN-α >12个月、 LAM>3岁， ADV 或TDF >12岁，ETV>16岁。因有确切疗程，首先推荐IFN-α应用于HBeAg（+）患儿。

AASLD: IFN-α-2b >1岁、LAM >2岁、 ETV >2岁、ADV>12岁、TDF>12岁。

WHO: 对于有抗病毒指征的>12岁的儿童慢性乙肝患者，推荐TDF或ETV，2~11岁推荐ETV。

（2）推荐剂量

IFN-α儿童患者的推荐剂量为每周3次，每次3~6 MU/m2。

NAs药物

LAM: 3 mg/kg qd 最高剂量：100 mg qd

其他：

四、肾功能不全患者

（1）药物选择

对于已经存在肾脏疾患及高危风险的CHB患者，应尽可能避免应用ADV或TDF。有研究提示，LdT可能具有改善GFR的作用对于存在肾损害风险的CHB患者，推荐使用LdT或ETV治疗。IFN-α可用于肾功能不全者（WHO），但不能用于移植患者（APASL）。TDF未推荐于Ccr<10 ml/min未透析患者（WHO）。

部分药物根据肾功能调整推荐剂量

五、应用化疗和免疫抑制剂人群

所有因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者，在起始治疗前都应常规筛查HBsAg、抗-HBc和HBV DNA，并评估接受免疫抑制剂的风险程度。

免疫抑制药物引起HBV再激活的风险分级：

推荐

中国：

HBsAg（+）或HBsAg（-）/抗HBc （+）

---高/中风险免疫抑制剂：预防性抗病毒，至少维持至结束免疫抑制剂治疗后6个月（ 对使用B淋巴细胞活性抑制剂患者至少为12个月）

---低风险免疫抑制剂：不建议常规使用预防性抗病毒治疗。

抗Hbs（+）/抗HBc （+）

高、中危类免疫抑制剂：密切监测HBV血清学标志物和HBV DNA

APASL：

HBsAg（+）

接受抗病毒治疗，疗程持续至结束化疗或免疫抑制剂治疗后12月。

HBsAg（-）/抗HBc （+）

密切检测HBV DNA水平。

EASL：HBVDNA水平较高的患者或者需长期反复接受免疫抑制剂治疗的患者，建议使用强效低耐的核苷类似物治疗。

对于使用利妥昔单抗治疗血液系统恶性肿瘤的患者，若HBsAg（-）/抗HBc （+），且抗HBs（-），无法定期监测HBV DNA水平，建议使用拉米夫定预防性抗病毒治疗。

对于骨髓移植或干细胞移植的患者，只要抗HBc （+），供者的肝脏移植后，建议终生预防性抗病毒治疗。

六、肝移植人群

（1）NAs

尽早使用抑制HBV作用强且耐药发生率低的核苷（酸）类似物治疗，以获得尽可能低的病毒载量，防止移植肝再感染；

需要终身应用抗病毒药物。

APASL：移植前使用ETV或TDF降低HBV DNA水平至不可测

（2）HBIG

中国

--移植肝HBV再感染低风险患者（移植前HBVDNA不可测）：

无需使用HBIG。

--移植肝HBV再感染高风险患者（移植前HBVDNA可测，HBV耐药患者，合并感染HIV、HDV，移植前肝癌患者，依从性差的患者）：

术中无肝期给予HBIG，移植后主要抗病毒方案为NAs联合低剂量HBIG

APASL：高风险患者无肝期10000 IU IV；然后600-1000 IU IM/IV qd*7 days; 接着600-1000 IU IV/IM qw*3 weeks; 随后每月使用，疗程为1年，定期检测HBsAb水平，保持1年内HbsAb>100 mIU/ml，1年后可停止使用。