柳叶刀综述：癫痫的外科手术治疗

2014-12-12 17:11来源：丁香园作者：kimfrost

在近期出版的 Lancet Neurology 杂志上，由分别来自法国、英国和瑞士的三位专家对癫痫的手术治疗进行了综述。他们提出以下观点：对于药物难治性局灶性癫痫患者而言，癫痫手术治疗是最控制发作最有效的方法，常常可以改善患者的认知功能、行为学能力和生命质量。如果能够细致的选择接受手术的患者，就可以将发生严重不良事件和原有病情恶化的风险降到最低。

有鉴于此，所有指南意见均推荐应当比现有情况更早地、更系统地对适宜手术的患者进行评估。外科手术治疗的疗效取决于患者的癫痫类型、潜在的病理机制、以及对脑部致痫灶的准确定位（通过多种临床体检、神经影像学和神经生理学检查手段）。

虽然现在特别关于MRI正常的患者的术前评估方法，已有许多实质性的进展；但是大多数术前评估方法仍然缺乏适应征和效果的相关证据，且尚无能指示致痫灶的生物标志物。癫痫手术研究的优先方向应当是能促进最佳术式联合和广泛应用的高等级证据。

1、前言

癫痫手术治疗现已广泛应用于药物难治性局灶性癫痫的管理治疗过程当中。根据患者癫痫发作类型、潜在致病机制、随访时长和报道差异等因素的不同，接受手术患者能够完全无发作的比例也存在差异。在手术不可能完全切除致痫灶的某些特殊情形，进行姑息性手术可将发作频率和严重程度最小化。

术后患者的认知能力、行为学能力和生命质量可显著改善，尤其是在儿童患者中更是如此。发生严重不良事件和原有病情恶化的风险不应当被忽视，但是通过仔细选择合适的患者（能够达到满意的风险 - 获益平衡度），可能使上述风险最小化。一直以来癫痫手术都被证明无论在成人还是儿童患者中，都是成本效益值高的治疗策略。

术前评估过程可明确应当切除脑组织的位置和大小，切除范围从数毫米（如下丘脑错构瘤）到整个半球（如半侧巨脑症，见图 1）不等。所谓的“致痫区域”（epileptogenic zone）指为确保疗效，在手术过程中必须切除、破坏或分离的脑区；因为缺乏金标准生物标志物，大多数术前检查也不能提供适应症证据、发现方法和资料分析方法，使得对致痫区域的鉴定发现工作较为复杂。

在本综述中，笔者关注的重点在于癫痫手术现在的适应症、最先进的术前检查手段、癫痫手术结局、以及术后抗痫药物的治疗措施等。

图1：不同方式癫痫手术的适应症：根据癫痫病因、MRI 病灶的大小和致痫灶的大小显示相应适应症。虚线箭头代表与实线箭头所指相比仍然是非常规选择的手术适应症。

2、癫痫手术的适应症和转诊

2.1. 现有的指南和推荐意见

第一个关于成人癫痫患者手术治疗的实践指导意见（practice parameters）由美国神经病学会（AAN）在 2003 年发表，至今未加以修改。该指导意见是基于一项关于颞叶手术的 I 级随机对照临床试验和之后 24 项 IV 级研究作出。关于局部皮质切除术，该指导意见纳入了 8 个 IV 级研究。

指导意见撰写专家组总结称：“有致残性复杂部分性发作，伴或不伴继发性全面性发作的患者，在适宜一线抗癫痫药物治疗失败后，应当考虑转诊至癫痫手术中心（推荐等级 A）”。虽然该专家组概括了已有证据，推荐符合已有标准的患者进行颞叶切除术治疗，但是也承认以下观点：“（指导意见发表时）缺乏足够的证据，以致不能对有局灶性致痫皮质区域的患者是否能从外科手术中获益作出明确的推荐意见（推荐等级 U）”。

该专家组还承认，因为将儿科病例排除出证据分析过程，所以该指导意见在儿童病例中的应用受到限制。虽然在国际抗癫痫联盟（ILAE）儿科癫痫手术专门委员会的报告中也提到了这种应用受限，并且因为缺乏儿童年龄组的 I 级证据拒绝推荐该实践指南；但是该委员会也作出了与之一致的推荐意见。

ILAE 还特别认识到，由于儿童癫痫综合征的多样性，以及痫性发作控制不良对认知和行为能力发育造成的（不利）影响，应当由儿科专门中心医院及时对药物难治性癫痫儿童患者进行评估。

2.2. 手术适应症和转诊模式的现状

自从 2003 年前文所述指导意见发表以来，相关人士一直致力于能增加和更早进行癫痫手术的改善和监控工作。其中一项重要的进展是由 ILAE 提出的，对药物抵抗作出可操作定义的建议，具体为“试用 2 种可耐受、恰当选择和应用的抗癫痫药物（无论是分别单药治疗还是联合应用），疗程充分时仍不能达到持续无发作的情况”。

“对癫痫的早期外科治疗随机研究”（ Early Randomized Surgical Epilepsy Trial）比较了病程小于 2 年的内侧颞叶癫痫（mesial temporal lobe epilepsy，MTLE）、海马硬化症、以及致残性药物抵抗性癫痫患者进行早期手术治疗和继续药物治疗的效果。

尽管该研究的患者纳入比例远远小于预期，可是研究还是显示出早期手术治疗可带来益处：在 2 年随访期内，药物治疗组 23 名患者中无人能够达到无发作，而手术治疗组 15 名患者中有 11 名可完全无发作（优势比∞，95%CI 11.8-∞，P＜0.001）；手术治疗组患者生命质量改善程度也明显较大。

在严重不良事件方面，手术治疗导致 36% 患者出现语言回忆能力下降，有 1 名手术患者因术后卒中出现短暂神经功能损害；药物治疗组有 3 名患者出现癫痫持续状态。

该研究纳入患者的困难程度再一次印证了一个事实：即癫痫确诊至手术治疗的间隔时间较长的情况仍然未变。美国纽约市哥伦比亚大学的数据显示，这一间隔时间的平均值在 1996 至 1999 年为 22.6 年（标准差 12.7），2004 至 2007 年为 21.1 年（标准差 14.2）；这两个时间段分别位于 2003 年 AAN 指导意见发表之前和之后（提示 AAN 指导意见并未显著改变间隔时间）。

与之类似，美国加利福尼亚大学洛杉矶分校的数据显示，上述间隔时间在 1995 至 1998 年为 17.1 年（标准差 10.0），2005 至 2008 年为 18.6 年（标准差 12.6）。但是，这种显而易见的现实可能掩盖了以下两种改变：简单明了的颞叶癫痫接受手术治疗的时间更早；对以前认为无法手术的复杂病例进行了更多的择期检查（导致确诊到手术的时间间隔延长）。

关于儿童人群，一项对癫痫手术中心医院进行的国际性调查显示：尽管 60% 的儿童起病年龄在 2 岁以内，但是仅有三分之一的儿童能在癫痫起病 2 年内接受手术治疗。

因为癫痫中心医院容量有限，实际情况可能并非上述发现所示。与之相反，对美国非联邦资助医院住院病人资料的调查显示，从 1990 年到 2008 年，药物难治性局灶性癫痫患者的住院病例翻了一番；而同期规模最大的癫痫中心住院病例减少了 50%。此外，接受手术治疗的病例总数保持恒定，可能是由于小规模或经验较少的中心医院在术前评估后更加倾向于不进行手术治疗。

另有资料显示，可能被认为是典型的应手术治疗的癫痫（特别是 MTLE）较为罕见。在美国明尼苏达州 Olmested 郡进行的“罗切斯特流行病学项目”（Rochester Epidemiology Project）报道称，前颞叶切除术的病例数量从 1993-2000 年的 1.9/100000 人•年下降到 2001-2009 年的 0.7/100000 人•年。

与之类似，英国的一项全国神经外科前瞻性调查显示，成人颞叶切除术的病例数量从 2000 年的 0.71/100000 人•年下降为 2011 年的 0.37/100000 人•年；同期外侧颞叶切除术的病例数量也从 0.22/100000 人•年下降为 0.12/100000 人•年。因为大部分接受外科手术治疗的成人患者为儿童期起病，因此这种下降趋势可能是归因于儿科癫痫手术的发展，使得在成年后出现难治性癫痫的情况减少。

在美国，估计儿童期起病的药物难治性局灶性癫痫儿童年发病率为 11.3/100000；然而同一人群中，与癫痫相关的外科手术例数每年仅有 1.3/100000（迷走神经刺激术除外）。与之类似，2011 年一项英国研究显示在评估期内儿童癫痫手术例数为 1.0/100000（迷走神经刺激术除外）。

在药物难治性局灶性癫痫发病率和癫痫手术例数之间存在 10 倍差值，可能部分由于术前综合评估仅能覆盖 45% 药物抵抗性癫痫患儿，难以达到最优的效果。

在一些资源相对受限的国家，癫痫手术尽管取得了长足的发展，但是在不同国家间还是存在显著的差异性，并且在获得综合术前评估的能力方面还有着巨大的挑战。

成人癫痫手术的主要方式是颞叶切除术，次之为颞叶以外脑叶切除术；多脑叶切除术或半球切除术的比例非常小。而在美国、欧洲和澳大利亚，儿童癫痫手术最常见的术式为多脑叶切除术或半球切除术；颞叶切除术的占比仅为 23%。

导致手术的最常见病因前三位分别是皮质发育不良（42%）、肿瘤（19%）、卒中或脑萎缩病灶（10%）。表 1 总结了与儿童癫痫手术相关的特殊观点。

表1：针对儿童癫痫手术的特殊观点

2.3. 癫痫手术的新概念

在过去 5 年时间里，由于对癫痫疾病或手术方法的认知进展，新的癫痫手术适应症或新手术术式已不断浮现。其中一个新出现的概念是：即使在一些脑电图或 MRI 异常表现范围大于可安全切除脑区范围的患者，也可能取得成功的手术疗效。

支持这一观点的证据包括：早发性灾难性癫痫可因一个有决定意义的局部或单侧脑部病灶导致全面性的症状和 EEG 异常；多病灶的结节性硬化症或多发性皮质发育不良症患者在切除致痫性最高的病灶后，可能达至发作控制的目标；单侧或双侧多小脑回畸形患者在经颅 EEG 指引下进行局部病灶切除，常常可导致无发作。

但是应当注意到，上述疾病有着特殊的自然史；而且在大多数情况下，完整地切除所有病灶与更佳预后相关还是普遍规律。

颞叶癫痫手术失败病例占比较大仍然是一项挑战，间接显示有许多致痫性网格结构和功能异常可导致内侧颞叶癫痫或者导致类似的表现。其中一种可能的疾病被命名为“颞叶癫痫叠加症”（ temporal plus epilepsy），该症的致痫区域主要包括颞叶结构，但也可外延至颞叶前部，直至颞叶 - 顶叶 - 枕叶交界区、岛叶和鞍上顶盖区、眶额叶皮质。

立体脑电描记（stereoelectroencephalography，SEEG）方法的建立促进了立体定向热消融术的发展，使得单发脑室周异位结节患者有了一种安全有效的治疗方式。尽管如此，立体定向热消融术的应用仍然受到病灶形状和大小的限制；最佳的选择是 5-7mm 直径的球形病灶。

MRI 导引下立体定向激光消融术（magnetic resonance-guided stereotactic laser ablation）的发展为较大的、多种形状的致痫灶治疗提供了潜在的方法。在 5 名分别患有下丘脑错构瘤、局灶性皮质发育不良、结节性硬化或海马硬化的难治性癫痫儿童患者对该方法进行了测试，均达到了完全无发作。

另外在 2 名脑室周皮质异位结节症的成人患者也达到了完全无发作。一项针对 13 名内侧颞叶癫痫（其中 9 名有海马硬化）成人患者的临川研究中，杏仁海马移行区的平均消融体积为 60%，有 54% 的病例完全无发作。

图2：现有术前评估方法的作用和适应症：第一阶段检查是为定位致痫灶和评估患者是否适合手术；当风险 - 获益比值令人满意时，建议进行第二阶段检查以进一步明确致痫灶。EZ：致痫灶；MEG：脑磁图描记术；SISCOM：发作期 SPECT 减影和磁共振成像配准；SPECT：单光子发射计算机断层成像；SPM：统计参数映像。

3.术前评估

3.1. 总体观点

数十年以来，关于术前评估的总体观点一直未发生改变，图 2 对此进行了总结。其主要目的在于找出需要切除、毁损或分离的脑区，以达到最佳的终止发作几率，并使得术后发生神经功能或认知功能缺损的风险最小化。

正如先前所述，目前尚无可靠的生物标志物，不能在所有方面都进行术前评估；由此需要其它的检查手段对致痫区进行不同维度的评估，包括：常由 MRI 进行的探寻潜在致痫病灶；常由发作类型、头皮 EEG、或（在某种程度上）SPECT 和（最终手段）颅内 EEG 进行的发作范围测定等。

发作间期脑功能紊乱可经由神经心理学检查、头皮 EEG、脑磁图描记术（MEG）、功能 MRI（fMRI）联合 EEG、¹⁸F 脱氧葡萄糖（¹⁸F-FDG）或其他示踪剂进行的 PET 等来测定，颅内 EEG 也可作为最终手段。最后，上述所有脑区的功能作用均可通过神经心理学检查、fMRI、弥散加权成像、MEG、Wada 试验、脑深部电刺激术等来进行评估。

因为现有的检查方法在时间和空间分辨能力上受到种种限制，所以并不能单独根据上述检查发现的发作起始脑区明确致痫区域。部分致痫性脑部病损灶可能与术前记录的发作并不相关，在术中得以保留，导致术后仍出现痫性发作。因此，发作间期的结构和功能异常对于明确致痫灶是一个替代性的标志物。

与应用上述检查方法相关的证据水平仍然较低。一项关于除标准 EEG 和 MRI 以外的非侵入性术前检查方法的全面系统性回顾分析显示：针对这些方法的临床有效性或诊断准确性，尚无随机对照研究进行评估；亦无队列研究比较接受不同影像学检查方案患者手术的结局；仅有一项研究报道了¹⁸F-FDG-PET 对医疗决策过程的影响。

考虑到这些局限性，2006 年 ILAE 儿科癫痫手术专门委员会推荐意见总结称：术前评估过程应当强制性进行发作间期头皮 EEG（包括睡眠 EEG）、专门的癫痫 MRI 以及神经心理学评估；强烈推荐应用视频头皮 EEG 记录发作情况；当必要时应当进行功能性影像学检查。该委员会还评估对儿童期特定癫痫进行额外检查的相关作用。

这些实用性推荐意见反映了现有大多数癫痫手术中心医院的临床实践情况。第一阶段评估包括 MRI、长程视频头皮 EEG 监控以捕获发作间期异常和发作事件、对每一个拟手术患者进行神经心理学评估等；其他检查根据患者或医院的实际进行选择（图 2）。

尤其值得注意的是，第二阶段中提及的颅内 EEG 应当仅在以下情形选用：非侵入性检查资料不能直接证实患者手术区域，但是为致痫灶定位提出了合理的假设，应当用深部电极或硬膜下电极进行验证。

3.2. 术前检查的近期进展

笔者在此仅仅简单综述在过去 5 年时间里发表的，与此主题相关性最高的资料；对这些技术的使用不作推荐意见。

对于常规 MRI 检查无法发现的局灶性皮质发育不良（MR 隐匿性局灶性皮质发育不良，MR-occult focal cortical dysplasia）的检查手段有了显著进步，应用 3Tesla MRI 进行最适条件液体饱和反转恢复序列（fluid -attenuated inversion recovery，FLAIR）成像及多种后处理方法，包括对 FLAIR 和 T1 成像进行曲线重建和形态分析，可有效检出这种病灶。

此外，应用 Meyer 氏袢纤维示踪成像能减少发生上部象限的视野缺损（前颞叶切除术的常见并发症）的风险。预测术后视野缺损的两个主要预测指标分别是 Meyer 氏袢尖端到颞叶的距离（正常范围据文献报道为 24 至 43mm）和切除范围的大小。

已有若干技术用以定位发作间期痫样放电（interictal epileptiform discharge，IED），包括高通量 EEG 联用电子源成像（electrical source imaging，ESA）、MEG 联用磁源成像（magnetic source imaging，MSA）、EEG 联用 fMRI 等。

经验证性研究发现：上述所有方法发现的 IED 相关异常，与其它方法所示的致痫灶或者由颅内 EEG 显示的 IED 之间有着高度的空间一致性；如果 IED 相关异常脑区和手术切除脑区之间重合范围越大，手术后的结局也越佳。

关于电子源成像，有报道称 EEG 记录通道的数量是对其很有帮助的，其敏感性在使用 128 或以上通道时明显高于使用 32 或以下通道时。MEG 在检测半球间和额眶部 IED 方面的敏感性优于颞叶内侧棘波捕获方面（≥90% vs. 25%）。

在 EEG-fMRI 方面的进展包括发展了一种能克服缺乏可见 IED 困难的方法，将很多 IED 的平均值作为血液动力学改变的回归变量，预先建立脑电压地图，用于 fMRI 检查过程。

与 IED 评估相比，¹⁸F-FDG-PET 能评估发作间期脑功能紊乱的不同方面，常可显示在致痫脑叶中占主导地位的低代谢区域，已证实在 MRI 检查未见异常的患者中尤为有用。在那些疑诊为颞叶癫痫的病例中，存在与疑似痫性起源区域同侧的颞叶低代谢区域和预后较佳相关；术后无发作的比例与 MRI 发现海马硬化的病例类似。

在 MRI 未见异常的皮层癫痫患者中，将¹⁸F-FDG-PET 与 MRI 成像配准有助于发现隐匿性局灶性发育不良病灶，可减低需要颅内 EEG 检查的患者比例（图 3）。据此，有报道称¹⁸F-FDG-PET 检查可显著影响手术决策过程。

发作期 SPECT 可显示致痫灶局部的过度灌注。关于该技术的主要进展在于建立了一种更为有效的检查后处理分析方法。原有的标准方法是将同一患者的发作期和发作间期 SPECT 结果相减后使用 MRI 进行配准（SISCOM）。

举例来说，一项研究将患者的 SISCOM 资料与随机抽取的 SPECT 研究资料和健康对照相比较，能提高不同读图者的一致性和检查敏感性、改善正确分辨出颞叶癫痫亚型的比例。在 MRI 未见异常的颞叶癫痫患者中，应用该法决定应当切除的高灌注脑区与最佳术后发作结局相关（P=0.005），而应用标准 SISCOM 检查则无此优势。

图3：对一名 MRI 隐匿性 2 型局灶性皮质发育不良合并难治性癫痫的患者进行术前检查。发现语言优势半球额叶岛盖部有病灶。A：3T MRI 在左外侧裂周围未见异常；B、¹⁸F-FDG-PET 与 MRI 成像配准显示在左外侧裂周围有显著的糖代谢减低，边界清晰；C、SPM-¹⁸F-FDG-PET 与健康对照相比，可见代谢减低最明显的区域位于外侧裂区的上部和后部，包括岛叶；D、磁源脑电图演化来的 MSI 显示发作间期放电区域位于低代谢相同的区域；E 和 F 显示 SEEG 的方法和结果；图 E 显示在左侧半球置入了 12 个颅内电极（黑点），图 F 显示上述电极记录的颅内脑电图。

在术前评估过程中常难以分辨哪一侧半球主导语言功能。现在常规使用 fMRI 进行评估，而非有创性的 Wada 试验。有许多研究评估了语言 fMRI 的可靠性，有一项 meta 分析对纳入 504 名同时接受 fMRI 和 Wada 试验患者的 22 个病例研究进行了分析，确证了当明确显示左半球为语言功能主导半球时，fMRI 的可靠性更高。

但是，在语言优势不典型或者有严重发育迟缓的患者中，Wada 试验在明确语言功能优势半球方面很有用处。功能性经颅多普勒超声成像和 MEG 可用多种刺激方法鉴定语言优势半球，包括不需要患者配合的被动语言听觉检查。

对于有颞叶内侧癫痫的患者，fMRI 可用作预测术后记忆功能损害风险。现有的资料显示，术后记忆功能损害与术前海马激活不对称的程度相关。在个体水平，海马激活不对称性与神经心理学资料联合分析可用以预测左侧优势颞叶切除术后患者是否存在有显著临床意义的语言回忆能力损害。

与之相比，对于右侧颞叶癫痫手术后患者视觉记忆能力损害程度的预测就无法应用此法完成。另有研究使用方程式对 EEG 偏侧情况、左侧颞叶内侧在进行延迟认知任务时 fMRI 激活情况、术前全脑语言回忆能力评分进行整合后，也得出了类似的发现。

现已发展了数个方法用于增加颅内 EEG 记录得到的信息量。其一是对发作间期异常高频振荡（定义为纹波【ripples，80-250Hz】和快纹波【fast ripples，250-500Hz】）暴发的检测，这种高频振荡已被证实比 IED 更可靠的致痫灶标志物；其二是所谓的致痫性指数（epileptogenicity index），表示所测量脑区发生快速 EEG 放电的倾向性及其在发作过程中的累及时间；其三是单脉冲电刺激，当致痫灶受到刺激或记录时可能会产生异常激发性电位或者高频振荡。

总体而言，过去 5 年内在术前检查的方法学上已取得了显著的进步。但是，这些进步中的大部分仍需要非营利性的后处理方法，需要大量的时间进行，以及需要高水平专业团队进行这些检查。虽然癫痫研究方面的技术进步亦随之而来，但是也加大了不同癫痫中心之间临床实践的异质性，并使得将来统一临床实践的努力变得更加复杂。

4.癫痫手术的结局及其预测因素

2005 年，一项关于癫痫手术的 meta 分析报道称，各种癫痫手术之后患者长期无发作的比例中位数分别为：颞叶切除术 66%、枕叶和顶叶切除术 46%、额叶切除术 27%。2008 年，Spencer 和 Huh 在其关于癫痫手术结局的综述中总结称，术后无发作的比例在至少 1 年的随访期内，颞叶内侧癫痫患者为 53-84%，局灶性新皮质癫痫患者为 36-76%，接受半球切除术的患者则为 43-79%。

笔者将在接下来的部分中强调 2008 年以来的内容。如果没有特别指出，“无发作”指的是手术后无致残性痫性发作，伴或不伴非致残性单纯局灶性痫性发作。

4.1. 颞叶癫痫手术的痫性发作结局

近期，关于颞叶癫痫手术结局的研究热点集中于长期随访研究和 MRI 无异常征象的患者之上；这些研究已确证了在 2008 年就已为人所知的事实：预后变异程度很大，但原因仍然未明。

在一项纳入了 497 名颞叶前部切除术患者的研究中，手术 10 年的预估无发作比例为 49%（95%CI 44-54）；同时一项较小规模的研究报道称，无发作的比例为 83%（平均随访时间为 9.6 年）。在小于 50 岁和长于 50 岁的患者人群中，手术结局很相似。

在 MRI 检查未见异常的颞叶癫痫患者中，长期术后无发作比例大概在 40% 至 60% 之间。一项研究显示，这些患者 5 年随访期内无发作比例与伴或不伴海马硬化 MRI 表现的颞叶内侧癫痫患者相类似。

在 MRI 检查未见异常患者中，手术成功的预测因素包括组织学检查阳性、无病灶对侧或颞叶以外区域的 IED 及 SISCOM 结果一致、¹⁸F-FDG-PET 显示对应的颞叶低代谢、基线状态发作频率低、以及术前无全面性强直阵挛性发作等（见表 2）。

虽然已有报道称无精神疾病史是颞叶癫痫手术良好预后的独立预测因素，但是有关于此仍存在争议。手术时患者年龄较轻也是与预后较佳相关的因素。一项对颞叶切除术儿童患者随访至成年的研究显示，无发作的比例为 85%。

两项 meta 分析显示，颞叶前部切除术可能比选择性杏仁核海马切除术更为有效，风险比率为 1.32（95%CI 1.12-1.57，P＜0.01），优势比率为 0.65（95%CI 0.51-0.82，P=0.0005）。

4.2. 颞叶外侧手术和皮质发育畸形的痫性发作结局

因为颞叶外侧切除术和颞叶癫痫手术结局之间存在巨大差异，笔者认为颞叶外侧切除术仍然是疗效较差的治疗方法。一项纳入了 81 名患者的研究显示，颞叶外侧切除术后第 5 年无发作的比例为 14.7%（95%CI 8-23）。与之相对，一项纳入了 158 名额叶手术患者的研究显示术后第 5 年无有先兆痫性发作的预估比例超过 44%（95%CI 39-49）。

另有两项关于额叶手术的病例研究报道称在随访 9 年间，无发作的比例分别为 41% 和 38%；其中一项研究仅纳入 MRI 检查未见异常的患者。对于在脑后部皮质进行的癫痫手术，虽然有报道称术后 5 年内无痫性发作的比例为 65.8%，但是在顶叶切除术（52%）和枕叶（89%）或枕顶叶（93%）手术之间的差异很大。

预后不良的预测因素包括局灶性皮质发育不良 1 型、致痫灶切除不完全、头皮脑电图未见局灶性 IED、以及癫痫病程较长（见表 2）。与之相反，局灶性 MRI 异常情况与预后之间无显著相关性。

在儿童患者中应用多脑叶切除术和半球分离术更为常见；即使存在进展性病理改变（例如 Rasmussen 综合征），经筛选后的患者无论是在术后短期还是术后长期，也均可能从中显著地获益。

虽然大多数皮质发育不良病灶均位于颞叶外侧脑区，但是比起一般的颞叶外侧手术，对其进行切除的预后更为良好。在一项纳入 143 名切除皮质发育畸形病灶患者的病例研究中，10 年随访期内出现无发作的比例为 67%（根据 ILAE 标准）。

在一项对局灶性皮质发育不良 2B 型进行的研究中甚至发现了更佳的结果，高达 92% 的患者在 4 年随访期内出现了无发作，且在 MRI 有异常和 MRI 无异常的患者之间无差异。手术成功的主要预测因素为对局灶性发育不良病灶和相关致痫灶的完全切除。

表2：术后结局的预测因素

4.3. 胶质神经元肿瘤和结节性硬化的痫性发作结局

一项纳入 78 名胚胎发育不良性神经上皮肿瘤患者的研究显示无发作率为 83%。对共纳入 910 名胚胎发育不良性神经上皮肿瘤或神经节胶质瘤患者的 39 个研究进行的 meta 分析显示无发作率为 80%。上述两种肿瘤预后类似。前述两项研究显示对肿瘤完全切除和癫痫病程短暂是良好预后的预测因素。

一项关于癫痫手术治疗结节性硬化的 meta 分析了 20 篇文献（共纳入 181 名患者）后发现，有 56% 的患者可达致无发作；预测因素包括无全面性发作，以及与 MRI 表现一致的发作期脑电图单个起源灶。在一项纳入 28 名多发性硬化儿童患者的研究也得出了类似的无发作比例（67%），这些患儿仅接受了包括磁源成像和¹⁸F-FDG-PET 在内的非侵入性术前检查。

4.4. 放射外科治疗（radiosurgery）后的痫性发作结局

尽管已有实验室证据和临床证据证明其抗癫痫作用，可是对癫痫进行放射外科治疗的作用和有效性尚存在争议。一项多中心前瞻性随机研究评估了 30 名颞叶内侧癫痫患者接受 20Gy 和 24Gy 50% 等剂量放射外科治疗（50% isodose radiosurgery）的情况，作用中心点分别位于杏仁核、海马前区 2cm 处和海马旁回。

在随访第 3 年，77% 接受最高剂量治疗的患者在过去 12 月内达成无发作，而接受低剂量治疗患者中的比例仅有 59%。血管源性水肿的严重程度和出现时间随放射剂量的功能和组别不同而不同，并且与是否出现癫痫缓解相关。上述患者中，MRI 和临床改变发生的典型时间为放射治疗后 9 至 12 月，亦可延迟至 2-3 年。

尽管放射治疗是手术切除治疗的一种较为安全的替代治疗选择，可是其也有以下副反应：50% 的病例可出现上象限盲、25% 的优势半球放射治疗病例可出现语言回忆功能损害、70% 的病例发生新发头痛、以及有 3% 的病例因颞叶靶区出现严重水肿可能需要进行颞叶切除。

4.5. 术前评估和癫痫手术的不良事件发生率和死亡率

与视频脑电图监测、Wada 试验和侵入性 EEG 相关的术前检查有着发生严重不良事件的风险。近期，“癫痫监测单元死亡率研究”（Mortality in Epilepsy Monitoring Unit Study）强调了在视频 EEG 期间发生发作相关呼吸心跳骤停和癫痫突发意外死亡（sudden unexpected death in epilepsy，SUDEP）的风险。

该研究显示成年难治性癫痫患者在癫痫监测单元内 SUDEP 的发生率与院外环境内类似。虽然在癫痫监测单元内 SUDEP 仍然非常罕见，但是因为癫痫相关严重不良事件（如癫痫持续状态、骨折或发作后精神异常）可在高达 10% 的正在接受视频脑电图检查的患者身上发生，所以仍需要进一步努力，增加视频脑电图的安全性。

1996 至 2012 年间，癫痫手术的神经系统并发症较 1980 至 1995 年间有了显著减少。颞叶切除术后出现持续神经功能损害的比例从 9.7% 降至 0.8%；而在颞叶外侧或多灶切除术这一比例从 9.0% 降至 3.2%；手术切口感染或脑膜炎的比例从 2.5% 降至 1.1%（颞叶切除术）或从 5.3% 降至 1.9%（颞叶外侧或多灶切除术）。

与之相对的是，颅内脑电图电极置入后的并发症比例有所上升。手术切口感染或脑膜炎比例从 2.3% 升至 4.2%；脑出血或脑血肿的比例从 1.9% 升至 4.2%。这一惊人的发现可能显示比起脑深部电极，硬膜下电极在 1996 至 2012 年间应用的比例显著上升；而这一趋势在近期由于 SEEG 的推广得到了逆转。

侵入性 EEG 检查后出现永久性神经功能损害的情况在 1995 年之前和之后同样罕见，总发生风险为 0.5%。另一项针对侵入性监测方法进行的系统回顾研究也证实了上述数据。该研究报道称微小并发症（指在 3 个月内完全痊愈）的比例为 7%，而重大并发症（指在 3 月内不能痊愈）的比例为 0.6%。

在一项纳入 242 名接受侵入性监测患者的研究中，发生不良事件的比例为 23%，但无永久性的并发症发生，亦无患者死亡。与深部电极置入相比，栅格置入发生重大并发症的风险显著升高。

在一项纳入 500 名持续 SEEG 患者的大型研究中，发生重大并发症的比例为 2.4%，其中发生颅内出血的比例为 1.0%，有 1 例死亡病例。另一项纳入 100 名 SEEG 患者的研究报道发生出血性并发症的比例为 3%，未见永久性功能损害。

据文献报道称，在切除手术后出现的重大神经系统并发症（不能在 3 个月内完全痊愈）的比例为 4.7%。其中最常见的是视野缺损；围手术期死亡率在颞叶癫痫手术为 0.4%，在颞叶外侧手术为 1.2%。脑组织血管源性水肿是导致出现围手术期卒中的最可能原因，该并发症在颞叶癫痫手术中罕见。

为了进一步对该领域进行探索，有研究对 107 名接受了颞叶前部切除术或选择性杏仁核海马切除术的患者进行了系统性经颅多普勒超声（transcranial doppler sonography，TCD）评估。结果显示有 35 名患者（33%）出现术后脑血管痉挛，两种手术方法之间无显著差异。

另一项纳入 48 名接受经外侧裂选择性杏仁核海马切除术患者的研究也得出了类似的结果，系统性术后 MRI 发现 58% 的患者出现脑梗塞，无患者出现与之相关的有临床意义的神经功能缺损。但是，术后优势半球颞叶出现梗塞与较差的语言回忆结局相关（P=0.011）；然而总体上，颞叶出现梗塞与较佳的痫性发作预后相关（P=0.046）。

一项研究纳入了共接受了 200 次侵入性监测的 161 名患儿，其中 159 次侵入性监测之后进行了脑组织切除手术，41 次为单纯接受监测。发生并发症的比例如下：永久性偏身瘫痪为 2.0%、中枢系统活动性感染为 1.5%、其它感染为 1.5%、脑积水为 3.0%、检查创伤的并发症为 3.0%、骨质溶解为 5.0%。总体上，有 15.0% 的侵入性监测与需要额外手术治疗的并发症相关。

4.6. 癫痫手术的认知功能、行为功能和社会心理学结局

癫痫手术的认知功能、行为功能和社会心理学结局是复杂而又重要的课题。在 2008 年综述完成以来，相关知识不断累积，有力地支持了以下总结的主要发现。

一般而言，在整体层面，当患者达到无发作目标时，癫痫手术可改善患者的认知能力（特别是在儿童患者当中）、心理状态、社交能力、以及生命质量。但是具体到在个体层面，任意一个上述结局均有可能发生恶化。

当癫痫病程短暂、有婴儿痉挛病史、术后随诊时间长和术后可停用抗癫痫药物时，患者更有可能出现显著的神经发育方面的获益。

语言回忆能力倾向于在语言优势半球颞叶癫痫手术之后受损，这是癫痫手术相关正面认知功能结局的一个例外。在先前讨论过的 fMRI 评估对回忆功能的预测价值之外，当术前检查结果为摄取升高、海马体积正常且其病变不明显、术后痫性发作未得到控制时，发生语言回忆能力显著降低的风险增加。

比起成人，儿童可能在术后 1 年出现功能恢复的可能性更高。虽然这一观点长期存在争议，但是有 2 项病例研究为此提供了证据。当在优势语言半球进行手术时，与选择性杏仁核海马切除术相比，颞极部分和颞叶内侧结构一起被切除与语言回忆功能损害较轻相关。

在非语言优势半球进行手术时，关于非语言回忆能力却得到了相反的结果（即选择性杏仁核海马切除术造成的功能损害较轻）。不同方式的选择性杏仁核海马切除术（经外侧裂、经皮质和颞叶下）之间在认知功能结局方面无显著差异。

对颞叶癫痫患者进行神经心理学检查可发现在优势半球颞叶癫痫手术后语义回忆方面的特殊改变，也可发现对语言和非语言材料长期遗忘加速的情况。这种遗忘可能主要由于痫性发作导致，并且可能在成功的癫痫手术完成后得到缓解。

术后出现社会心理性疾病的风险很大程度上可由术前存在心理学疾病来进行预测。但是，有 1.1-18.2% 的病例可在术后出现新发的心理疾病。手术可纠正癫痫的儿童患者中，无论是在术前还是术后，心理疾病发生的比例均特别高。在一名患者身上可诊断出多种心理疾病，术后这些疾病可能消失或者进展。

虽然已有观点提出称心理学临床表现改善和无发作之间存在相关性，但是这种改善仍然不能加以预测或进行担保。术后情绪性疾病和焦虑症的存在，与术后痫性发作，均能有力地和独立地预测不良的生命质量。

5.癫痫手术后停用抗癫痫药物

术后无痫性发作的患者可逐渐停用抗癫痫药物。一项针对癫痫手术的长期前瞻性研究显示，86% 的儿童和 43% 的成人患者获得持续的术后无发作后，能在术后 10 年内停用抗癫痫药物；而在同一研究纳入的 93 名未接受手术治疗的难治性局灶性癫痫患者中，无人能够停药。

停用抗癫痫药物后的再发风险变异较大：一项儿科病例研究显示为 12%；颞叶内侧癫痫术后为 25%；在皮层癫痫患者为 46%。再发和调整抗癫痫药物方案之后重新达到无发作的几率变异性亦大：颞叶内侧癫痫为 88%；儿童患者为 70%；2 项不同研究显示皮层癫痫的比例分别为 68% 和 46%。虽然早期进行药物减量与短期内癫痫再发的风险增高相关，但是其对长期痫性发作结局或儿童痊愈情况无影响。

6.结论

癫痫手术仍然是药物抵抗性局灶性癫痫患者达致长期无发作目标的最有效治疗方式。神经影像学、神经生理学检查和检查结果分析方法的进展已经增加了精确定位拟切除致痫灶的可能性，对于 MRI 未见异常的患者尤为如此。

但是，尽管有了上述进步，而且相关指南不断发展，癫痫手术中心医院的数量也有所增加；可在过去的 10 年内癫痫手术没能得到进一步的扩展，特别是在成人患者，以及在西方国家颞叶内侧癫痫和海马硬化患者接受手术治疗的比例均有下降趋势。

虽然这一趋势的产生部分由于先前对适宜外科治疗的癫痫发病率和患病率作出了过高的估计，但是在临床医师中相关认识的缺失也可能是阻碍患者接受手术治疗的原因。这一认知空白的存在，促使了评估患者是否适宜接受术前评估的网络工具得到发展，而且欧盟资助了一个宣传癫痫手术治疗知识的合作工作网络，其主要目的在于促使难治性癫痫患者在综合性癫痫中心医院接受系统的检查。

虽然网络工具可能在向患者及其护理人员进行癫痫手术适宜标准的宣教方面被证明有用，但是仍然需要专业癫痫手术中心医院对所有药物抵抗性癫痫患者进行评估以确定是否符合手术标准。这些举措和微创侵入性外科技术的发展一起，有助于统一最佳的临床实践，并转化成更安全和更有效的癫痫手术。