支架植入后再狭窄防治的研究进展

颈动脉、椎动脉狭窄是临床常见病变，约95％患者是由动脉粥样硬化引起。颈动脉狭窄的外科治疗方法包括传统的动脉粥样硬化斑块切除术和微创的血管内成形术，支架成形术能否替代传统手术将取决于其安全性及支架植入后的再狭窄。大规模的颈动脉狭窄支架植入临床结果示，6个月及12个月的再狭窄率分别是 1.99％和3.46％ 。本文综合介绍近年来在血管内支架植入术后再狭窄机制及治疗方面的研究进展。

一、再狭窄的机制

再狭窄的发生发展是动脉内膜损伤后修复过程稳态失衡的结果。再狭窄的实质是动脉损伤后的愈合反应，是一系列血管活性物质和生长因子介导的复杂生物学过程。血管平滑肌细胞（vessel smooth muscle cell， VSMC）移行、增殖和分泌是血管内膜增生的三个重要环节，其中内皮细胞损伤是再狭窄的始动因素，内膜增生与血管重塑形之间的平衡决定了再狭窄的程度。
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一）血管平滑肌细胞过度增殖 内皮细胞损伤、脱落、基底膜裸露，致血小板聚集，与损伤的内皮细胞共同分泌血小板衍生生长因子（PDGF）、成纤维细胞生长因子（hFGF）和胰岛素样生长因子（IGF），这些因子通过多种途径分别作用于损伤部位的VSMC上的各自受体引起VSMC过度增殖和移行，导致血管内膜增生。VSMC凋亡的减少也参与本过程[ ]。
（二）凝血机制被激活导致局部血栓形成 主要由于血管成形术对内皮细胞的损伤，导致血管内膜的撕裂、血管内膜的暴露，释放多种血管活性分子，促进血管的收缩，并促进血小板在损伤局部的粘附，分泌凝血因子，激活凝血酶从而促进局部血栓形成，它一般发生在血管内支架成形术后24小时内，血栓机化是造成再狭窄的原因之一。另外内皮细胞的损伤可以产生单核细胞趋化因子等炎性因子，促进炎细胞粘附、浸润，引起局部的炎症反应[ ]。
（三）血管重塑形 研究表明血管成形术后早期的VSMC增生往往发生在术后2周内，但内膜增厚却持续到12周，因此血管重塑在再狭窄的发生过程中起重要作用[ ]。血管重塑是血管修复的生理过程，重塑的结果使血管总容量，特别是内弹力板以内的血管容量发生变化[ ]。细胞外基质(ECM)在血管重建过程中起主要作用，它除了支持和连接组织细胞外，还参与复杂的信号转导和功能调节作用，主要是对VSMC的调节作用。另外支架术后局部血流动力学发生变化，表现为局部血管剪切力明显低于术前水平，机体自身出现局部血管壁的回缩。

二、再狭窄的防治

针对上述再狭窄发生因素，产生了相应的防治方法。因为支架植入后再狭窄的始动因素是内皮、内膜的损伤，故而防止或减轻血管内膜损伤是首先要采用的措施，如血管阻断时间不可太长、操作中要保持持续滴注、必要时可用球囊取栓、选择长度与直径合适的支架，必要时行预扩与后扩，力求“无损伤”或“少损伤”操作。其它方法包括：基因治疗、支架修饰、放射治疗、药物治疗等。
（一）基因治疗
所有再狭窄过程均是潜在分子治疗的靶点，主要策略是对靶细胞―内皮细胞进行修饰，使其表达特定基因，发挥抑制再狭窄的作用。主要的分子靶点是细胞自杀基因（TK和CD基因）、细胞周期调节基因（CDK抑制因子P21、P27、P53）、抗血栓形成基因（组织纤溶酶原活化剂、抗血小板2a/2b因子）、增加一氧化氮合成的基因（如NO合成酶基因）、抑制平滑肌细胞增殖的细胞核因子、血管内皮细胞生长因子 [ ]、反义碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血小板衍化生长因子(PDGF) 、抑制血管平滑肌增生的反义核酸基因。其它如抗氧化剂HMG CoA抑制剂[ ]可降低细胞外基质，而整合素、血管舒张素基因和成纤维细胞生长因子基因（FGF），以多种生物学效应作用于再狭窄形成的多个环节(包括内膜增生及血管重构)，同时以旁效应机制放大其生物效应。
近来有研究在血管损伤处采用局部注射方法，将超氧化物歧化酶EC-SOD基因导入支架外的血管内皮细胞，可以分泌SOD并通过抗氧化作用表现出抗再狭窄作用[ ]。通过腺病毒介导活化性PKG的表达可减少新生血管的形成并减少再狭窄的发生，cGMP主要通过PKG路径参与血管平滑肌的凋亡、松驰，并减少细胞的增殖与迁移[ ]。构建新一代的腺病毒，使其靶向性提高，同时降低病毒的免疫原性和毒性，提高基因转移效率，筛选出更适当的靶基因，并采用多基因多环节的联合基因治疗是其方向，相信基因疗法预防再狭窄进入临床并取得显著疗效将成为可能。

（二）血管内放射治疗

有研究表明在血管成形术过程中采用血管腔内近距离放射治疗，其5年发生动脉再狭窄的危险显著低于未行放射治疗者，其效果可持续5年以上[ ]。照射方法一般采用γ和β射线行外照射与血管腔内照射。一般认为，15Gy-20Gy照射剂量的临床疗效比较肯定。实验和临床随访观察表明，放疗也会带来一定副作用，如血栓形成，端部再狭窄，内皮化延迟和动脉瘤。Popma等[ ]研究认为β与γ射线相比，β射线有照射时间短，暴露部位少，操作人员损害小，在组织内衰减率高等优点。所用β射线为半衰期长达28年之久的锶／钇（90 Gy／90 Gy），常规照射单量为16 Gy或20 Gy。目前认为，放疗抑制再狭窄的主要机制是：抑制VSMC迁移，诱导VSMC出现G1期阻滞，进而抑制其增殖。另一方面放疗会影响动脉重塑，主要表现在放疗对中、外膜平滑肌细胞增殖的抑制。凋亡在此过程中所起的作用不肯定。射线对巨噬细胞的抑制作用是射线抑制VSMC的主要机制[ ]。同样放射治疗使胶原纤维和细胞外基质含量减少，粥样斑块变小，中膜变薄有利于血管重塑和抑制晚期血管收缩。

(三) 光动力疗法

近年来，应用激光、紫外线腔内局部照射防治再狭窄已引起临床工作者的关注。采用血管内动力学治疗可防止血管成形术后内皮增生与血管重塑形[ ]。有研究用新增敏剂PAD－S31探讨超声动力学疗法对支架置入后新生内膜增生的影响，结果表明PAD结合超声处理可明显抑制血管新生内膜肥厚[ ]。实验表明PDT具有抑制损伤性再狭窄，同时不伴继发性炎症，并能促进内膜再生。其作用机制有三：1给予一定剂量的光敏剂，经照射激活后，将能量传给分子氧，使之产生单态氧，释放大量自由基使细胞DNA、酶和蛋白结构与功能受损，结果使VSMC溶酶体酶破坏导致细胞凋亡，进而抑制VSMC增殖；2 PDT可作用细胞外基质并抑制VSMC移行；3 PDT可导致胶原纤维交联，减轻血管重塑后期的血管回缩。

(四) 超声治疗

一定条件的超声可抑制增殖活跃的细胞，这为支架植入后再狭窄的防止提供了新途径。已有实验表明超声可抑制血管平滑肌的粘附、迁移和增生，从而干预损伤血管的修复过程，防止平滑肌细胞的过度增生[ ]。有研究用700KHz超声对植入支架后的猪血管进行血管内辐照，发现超声能显著抑制平滑肌及内膜增生。但组织对不同条件超声表现出复杂性和双重性，大多数低强度、低频超声使胶元和非胶元蛋白的合成增加，而只有较强的超声才能抑制其合成；不同超声参数对细胞外基质的合成和分泌产生不同的影响，此外处于不同细胞周期的细胞对超声的敏感性也有显著差异，寻求适宜的超声参数将成为一个重要的目标[ ]。

（五）特殊支架

1、药物涂层支架

支架植入后的血管再狭窄与支架密切相关，同时支架部位与狭窄部位的一致性，对支架的改造与修饰成为最简洁而且最有效的方法。近来药物涂层支架成为热点。支架的基础是局部药物释放系统，用物理方法将药物溶解在基质中，将多聚物均匀覆盖在支架上，并被缓慢释放到邻近支架的组织。曾被用于抑制肾移植排异反应的西莫罗司，可有效阻断细胞周期并抑制细胞的过度增生，将西莫罗司涂布于支架表面，研究表明药物涂层支架的6月再狭窄率（0％）较标准支架组（26.6％）明显低 [ ]。另一种免疫抑制剂雷帕霉素的结果示药物支架与普通支架的再狭窄率是8.9％和36.3％[ ]，在2年的随访中表明它对血管内皮的增生的抑制是持久的[ ]。其它药物支架，如免疫抑制剂、抗肿瘤剂、17-雌二醇、血管内皮生长因子修饰的支架正在研究中。药物涂层支架主要的不足是潜在的全身与局部细胞毒性，尤其当支架放在一起或重叠放置时，或支架本身造成的延迟性炎性反应，这将造成再狭窄的延迟与对血管床的破坏，其它副作用有血栓形成和动脉瘤的形成[ ]。

2、放射性血管支架

放射性血管支架是一个新兴的研究方向，它基于血管内近距离放射治疗对再狭窄的作用，其优点包括：它所需活度低、易于防护，易操作，临床使用安全方便，主要缺点在于支架均为镂空结构，照射剂量不均一，同时有支架“边缘”再狭窄问题。核素包括55Co、32P、198Au和103Pd等。从目前的临床试验结果来看，32P放射性支架能明显降低支架内血管再狭窄[ ]，在27.7KBq范围内对降低支架内的新内膜增生有剂量―依赖关系，其中中性粒细胞激活被抑制可能是放射性支架预防再狭窄的主要机制之一。另外放射性支架可通过抑制或损伤血管平滑肌细胞的增殖来抑制新生内膜形成，有研究认为放射性支架置入血管后可建立电子屏障，抑制平滑肌细胞从肌层向内膜迁移[ ]。

3、磁化支架

基于磁场治疗能扩张血管，减轻血管内膜炎症反应，发展出磁化血管内支架，经检测磁化支架的有效磁场强度可以持续 1～ 2年以上[ ]。磁场抑制VSMC增殖作用的机制可能为：1磁场对细胞新陈代谢的影响，细胞代谢所需酶的活性或功能受到干扰，细胞代谢水平降低，细胞增殖能力降低；2 磁场对细胞 DNA合成周期的影响，磁场的能量直接作用于DNA合成的信使转录系统，降低了DNA的合成速度，使VSMC的增殖受到抑制 ]。

相信随着新型材料支架的研制展开，各方面性能更好的支架如可生物降解支架，具有扩张性能的血管支架将得到更为广泛的应用。另外药物治疗在再狭窄的治疗中也起重要的作用，包括：抗血小板聚集药、钙离子拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂以及中药等。

三、小结
颈动脉狭窄的发展是一系列复杂相关事件综合作用的结果，因为再狭窄的细胞和分子机制仍不清楚，对其处理也是少见成效，对其有效的处理必须借助于对病变的生化与细胞机制的清楚了解。相信随着再狭窄机制的深入了解及生物材料的发展，新支架的出现会给支架植入后再狭窄的防治带来另一个春天。