以周围神经病为主要表现的常染色体隐性遗传性痉挛性共济失调

背景与目的

常染色体隐性遗传性痉挛性共济失调（Autosomal Recessive Spastic Ataxia of Charlevoix-Saguenay，ARSACS)最初在加拿大东北部魁北克地区被发现。主要的临床表现为进展性脊髓小脑性共济失调、下肢痉挛状态、构音障碍、吞咽困难及远端周围神经病等。该病好发于此地区，但近年来世界各地区相继有病例被报道，且临床表型较该地区经典的表型略有差异。本研究针对一个以遗传性周围神经病为主要临床表现的患者开展致病基因的筛查。

材料与方法

2015年本研究小组收集了一个周围神经病合并轻微痉挛性步态的12岁女性患者，完成了临床症状、体征、头颅+脊髓MRI、肌电图及神经电生理、视网膜光学相关断层扫描（Optical Coherence Tomography，OCT）等资料的收集；在签署知情同意书后，抽取患者及父母的静脉血各10ml，常规氯仿法提取gDNA，运用全基因外显子组测序（Whole Exome Sequencing, WES）检测序列变异和基因芯片分析拷贝数变异（CNV）以明确患者的致病基因。

结果

该患者6岁隐匿起病，首发症状为易摔跤，7岁左右逐渐出现双下肢及双上肢远端肌肉萎缩及肌无力。体查发现四肢远端肌无力（上肢远端肌力4/5级，下肢远端肌力3/5及）及肌萎缩，水平眼震，余平衡实验均阴性，双上肢腱反射及膝反射亢进，踝反射消失，双侧浮髌试验及巴氏征阳性，典型的跨阈步态及轻微的痉挛步态，肌张力及感觉正常。MRI示小脑及脊髓萎缩，T2相脑桥基底部低信号。肌电图示周围神经感觉及运动广泛受累（脱髓鞘及轴索变性）。OCT示视乳头周围视神经纤维层增厚及视乳头水肿。全基因外显子组测序发现患者携带SACS基因的纯合无义突变（c.11803C>T，p.Gln3935X），该突变位于SACS基因10号外显子，突变导致蛋白翻译提前终止产生异常的截短蛋白。对家系内成员进行共分离分析，发现患者父亲携带该杂合突变，患者母亲正常。对患者及其母亲行Human Omni Cyto-12 Beadchip基因芯片（Illumina, San Diego, CA）分析均发现13号染色体长臂23,539,563到24,874,926区域长约1.33Mb的缺失突变。此缺失区域包含SACS在内的六个基因（SGCG, TNFRSF19, MIPEP, C1QTNF9及SPATA13）。

结论

本研究报道了一例中国大陆的ARSACS病例，该患者携带SACS基因新的无义突变（c.11803C>T，p.Gln3935X）及新的1.33Mb缺失突变。本研究提示在遗传性周围神经病的基因筛查芯片(panel)中应加入SACS基因；在SACS基因突变筛查中强调检测拷贝数变异（CNV）。