中国中枢神经系统胶质瘤诊断与治疗指南（2015）解读

中国中枢神经系统胶质瘤诊断与治疗指南（2015） 连云港市脑科医院神经外科

陈 军

2015《中国中枢神经系统胶质瘤诊断和治疗指南》的发布会

第一章概述

•WHO分类将胶质瘤分为Ⅰ～Ⅳ级，Ⅰ、Ⅱ级为低级别胶质瘤，Ⅲ、Ⅳ即为高级别胶质瘤。指南主要涉及低级别胶质瘤、高级别胶质瘤、大脑胶质瘤和室管膜瘤的诊治。

•发病机制，目前确定的两个危险因素是：暴露于高剂量电离辐射（新增加）和与罕见综合征相关的高外显率基因遗传突变。

•临床表现: 颅内压增高及神经功能缺失。

•治疗:手术切除肿瘤为主，结合放疗、化疗等综合治疗方法。

第二章影像学评价（新增加）

CT

•平扫示密度不均匀，常见出血、坏死或囊变，瘤周水肿及占位效应均较明显。

•增强为显著不均匀强化，不规则或环状强化。 MRI平扫 +增强

•平扫 为混杂信号病灶，T1WI为等信号或低信号，T2WI为不均匀高信号，伴有出血、坏死或囊变，瘤周水肿及占位效应明显。常沿白质纤维束扩散。

•增强时呈结节状或不规则环状强化。

功能MRI：波谱成像及灌注成像

•应用功能MR判断脑胶质瘤放射治疗、化学治疗、靶向治疗疗效的工作，最大限度地发挥现代功能影像技术，保护患者功能。

二、胶质瘤影像学诊断要点（新增加）

三、胶质瘤影像学边界确定（新增加）

•1.CT平扫难以确定肿瘤边界，增强CT可以显示部分胶质瘤强化边界。

•2.MRI增强后T1强化仅代表血脑屏障破坏的边界，不代表胶质瘤浸润的真实边界。

•3.MRIT2/FLAIR信号异常：这些异常表现均非特异性，需结合其他有关检查，加以鉴别。

四、胶质瘤影像学分级（新增加）

•1.推荐使用常规MRIT1W增强。

•2.采用多功能MRI检查。

五、胶质瘤治疗后的影像学评价（新增加）

•1.推荐使用RANO标准评价治疗反应。

•2.HGG术后≦72h（最好<24h）需要复查MRI增强，LGG术后任何时间至12周，查T2/FLAIR，作为基线MRI。

•3.假性进展：常表现为原强化增加，需结合临床谨慎判断。

•4.假性反应：

•5.放射性坏死：推荐采用常规MRI增强+多模态MRI辅助判断。

影像学评价结果分类

•1.完全缓解（CR)：

•2.部分缓解（PR）：

•3.稳定（SD）：

•4.进展（PD）：

胶质瘤影像学检查流程图（新增加）

第三章病理学诊断剂分子生物学标记
一、胶质瘤的病理学诊断

•1.胶质瘤定性和分类：

•强烈推荐：GFAP（推荐克隆号：6F2）胶质细胞特有的一种中间丝蛋白,对胶质瘤进行免疫组织学标记。（Ⅰ级证据）。

•强烈推荐：IDH1（推荐克隆号：H09）基因第132位点的杂合突变出现于80%以上的低级别胶质瘤，包括星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤和少突星形细胞瘤以及继发性胶质母细胞瘤，进一步研究显示IDH1突变型的预后明显好于野生型。（Ⅰ级证据）。

•推荐：ATRX（推荐LotNo：E97092，多克隆）在大部分星形细胞胶质和混合型少突星星胶质瘤中表达缺失，而在毛细胞型星形细胞瘤中未见表达缺失，对鉴别毛细胞型和弥漫性星形细胞瘤具有重要的参考价值，（Ⅰ级证据）。

•推荐：少突胶质细胞特异性核转录因子（O1ig2)(（推荐LotNo：1B-327，多克隆）对少突胶质细胞瘤进行标记，但不具有特异性。（Ⅰ级证据）。

•推荐：上皮膜抗原（EMA）（推荐GP1.4)对室管膜肿瘤进行免疫组织化学标记。在室管膜瘤中，瘤细胞核旁呈特征性的点状阳性表达（Ⅰ级证据）。

•强烈推荐：p53蛋白（p53protein)(tjDO-7)对星形细胞肿瘤进行免疫组织化学标记。TP53是一种抑癌基因，分为野生和突变2种亚型，其基因的表达产物p53蛋白存在于多种肿瘤组织中。TP53基因突变或缺失是导致肿瘤发生的原因之一。（Ⅰ级证据）。

•推荐：表皮生长因子受体vⅢ（EGFRvⅢ）对高级别胶质瘤进行免疫组织化学标记，EGFR过表达和突变体均与肿瘤发生发展有密切关系，基于此优点成为目前肿瘤治疗的新靶点。（Ⅰ级证据）。

•推荐：对高级别胶质瘤进行MGMT检测。MGMT为一种DNA修复酶。细胞内MGMT的水平直接反映了它能耐受的DNA损伤程度。提倡检测MGMT启动子甲基化与免疫组化相结合，结果更可靠，对临床进行疗效观察和预后判断有一定帮助。然而，对于低级别胶质瘤，检测MGMT酶的水平与术后辅助治疗及临床预后无关。

•强烈推荐：细胞增殖活性标志物Ki67抗原（推荐MIB-1)对胶质瘤进行免疫组织化学检测。Ki67抗原为一种细胞增殖的核抗原，主要用于判断肿瘤细胞的增殖活性。（Ⅰ级证据）。

•推荐：神经元特异核蛋白（NeuN）（推荐A60)特异性地与趋于成熟的神经元细胞核的抗原结合，对判断肿瘤中的神经元成分具有重要意义， 。（Ⅰ级证据）。

•推荐：BRAFV600E错义突变常发生于小脑外毛细胞型星形细胞瘤、多形性黄色星形细胞瘤及节细胞胶质瘤。（Ⅰ级证据）。

2.胶质瘤分级：强烈推荐采用2007版WHO分级标准进行分类和分级（Ⅰ级证据）。

二、胶质瘤的分子病理学

•⑴IDH1基因第132位点的杂合突变出现于80%以上的低级别胶质瘤，IDH1基因突变是病理学诊断和预后评估的重要参考指标，已被国内外研究证实并被Cochrane数据库引用。检测IDH1基因突变的表达产物mIDH1R132H的特异性抗体已经商品化，可通过免疫组织化学方法对胶质瘤进行标记和鉴别诊断（Ⅰ级证据）。

•⑵对少突胶质细胞瘤进行1p/19qLOH检测。1p/19q杂合性缺失的患者对烷化剂抗肿瘤药物敏感，无瘤生长期延长（Ⅰ级证据）。

第四章手术治疗

•是否实施手术？ 患者年龄、身体状况、肿瘤数目和部位、新发或是复发肿瘤、复发距离前次手术时间、是否存在其他非肿瘤疾患、手术与非手术的利弊及预计生存期等。

•手术切除的总原则是最大范围地安全切除肿瘤，即以最小程度的组织和神经功能损伤获得最大程度的肿瘤切除（强烈推荐）。基于胶质瘤浸润膨胀的生长方式及血供特点，推荐采用显微神经外科技术及术中导航技术，以脑沟、脑回为边界，沿着肿瘤的可识边界作解剖性切除，如果可行则力争以皮质及皮质下重要功能结构为临界做超范围切除。

胶质瘤扩大切除有利于
患者存活期的延长

Impact of Resection on Survival

胶质瘤手术活检的推荐适应证

•⑴老年患者或患有严重合并疾病；

•⑵术前神经功能状况较差（KPS<70)；

•⑶优势半球浸润性生长或侵及双侧半球；

•⑷位于功能区皮质、白质深部或脑干部位，临床无法满意切除的病灶；

•⑸脑胶质瘤病。

•活检主要包括立体定向（或导航下）活检和开颅手术活检。

手术切除辅助新技术

•推荐：常规神经影像导航、功能神经影像导航、术中神经电生理监测技术（皮质功能定位和皮质下神经传导束定位）和术中MRI实时影像神经导航。

•可推荐：荧光引导的显微手术和术中B超影像实时定位；术前及术中DTI技术以明确肿瘤与周围神经束的空间解剖关系和BOLD-fMRI作皮质功能定位。

神经导航的基本工作方式

•将薄层扫描的MR进行三维重建，将重建的模型与患者的头颅进行匹配，使得三维重建模型与患者头颅，包括从皮肤到脑实质的每个点都对应。当特定的探针指向头颅某个部位，计算机显示探针尖端位置在MR横断位、矢状位及冠状位的对应位置，对于肿瘤的定位、切口的设计、骨窗的选择、手术的入路、肿瘤切除范围提供便利。

A1-4术前注册三维重建，标示出肿瘤（黄圈）；B1-2术后CT，肿瘤已完全切除，骨瓣复位。

术中电生理监测－保护脑功能

•术前功能磁共振、白质纤维束成像；

•术中功能区监测；

•术中唤醒麻醉下功能影像指导功能区监测手术，有效保护患者运动、语言、空间认知及数字认知等多项功能。

白质纤维束示踪成像(DTT)

胶质瘤是否全切及切除程度的判断
一、高级别胶质瘤

•对于高级别胶质瘤，强烈推荐最大限度地安全切除。

•手术辅助技术有助于高级别胶质瘤的最大范围地安全切除。

•推荐术后72h内进行影像学复查。可用于判断肿瘤的手术切除程度，作为判断后续治疗效果或肿瘤进展的基线。

胶质瘤的手术治疗

二、低级别胶质瘤

•推荐最大程度的安全切除肿瘤。手术切除目标：明确阻滞病理学和分子病理学诊断；降低肿瘤细胞负荷，为辅助化疗创造有利条件；降低颅内压；缓解神经功能障碍；维持可接受的生活质量；延长患者生存期(新增加) 。

•新手术辅助新技术，尤其是脑功能定位，可以增加患者影像学全切除和次全切除比例，减少术后永久性神经功能障碍可能。唤醒手术技术扩大了在功能区实施手术的指征。

第五章放射治疗
一、高级别胶质瘤

•以手术治疗为主，辅以放疗、化疗等综合治疗以取得生存获益（Ⅰ级证据）。强烈推荐术后尽早开始放疗（Ⅱ级证据），建议采用3D-CRT或IMRT技术进行肿瘤局部放疗，以总剂量54~60Gy，1.8~2.0Gy ／次，分割为30~33次。

•1.放射治疗的时机与模式：

•2.靶区的确定：

•3.强烈推荐放疗和TMZ75mg／m²同步应用：

•4.疗效的影像学评估：

•5.GBM复发后的再放疗：

二、低级别胶质瘤

•WHOⅡ级胶质瘤放疗是治疗低级别胶质瘤的重要手段，但对术后放疗的最佳时机和远期放射性神经毒性风险一直存在争议。强烈推荐根据患者预后风险高低来制定治疗策略。

•1.影响预后的因素：

•2.放疗时机：

•3.放疗剂量：总剂量45~54Gy，1.8~2.0Gy ／次，分割为30~33次。强烈推荐

•4.靶区确定：

•5.放疗技术：

•6.远期放射性毒性：

•7.复发后再治疗：

三、大脑胶质瘤病

•GC少见原发脑恶性肿瘤。其生物学行为相当于WHOⅢ级。

•GC的诊断标准：弥漫浸润性的星形细胞瘤，累及≧2个脑叶，主要累及脑白质，常侵犯双侧大脑半球可累及脑干、小脑、甚至延伸至脊髓。

•GC的标准治疗：外科手术可取肿瘤组织进行病理学检查和缓解颅内压，主要治疗依赖于个体化的放疗和（或）化疗。

•1.放疗的作用：

•2.靶区和剂量：

四、室管膜瘤

•手术首选，WHOⅡ、Ⅲ级术后辅助放疗。通常采用局部或全脑全脊髓照射。

•1.放疗的作用：

•2.靶区和剂量：

•放疗后还需要巩固性化疗。

第六章化学治疗
一、高级别胶质瘤

•1、胶质瘤化疗基本原则：

•⑴在化疗前应尽量切除肿瘤以减轻肿瘤负荷。

•⑵术后尽早开始化疗，并可与放疗同步进行化疗，以取得较好的肿瘤控制结果。

•⑶联合化疗。

•⑷最大耐受化疗剂量并尽可能短的间歇期以获得最佳疗效。

•⑸合理的疗程，保护患者的免疫力。

•⑹根据病理学诊断和分子标志物检查结果，选择化疗药物。⑺要注意化疗药物与抗癫痫药物的相互作用，应酌情调整相关药物的剂量。

2.、胶质瘤化疗药物概况

•目前高级别胶质瘤的主要化疗药物有：

•⑴TMZ：

•⑵亚硝脲类：

•⑶丙卡巴肼

•⑷植物类药物

•⑸铂类抗肿瘤药物

•⑹以VEGF为靶标的分子靶向药物（贝伐珠单抗）

二、低级别胶质瘤

•根据是否存在高危因素实施个体化的治疗方案。

•高危患者术后辅助治疗推荐：放疗联合PCV方案化疗（Ⅰ级证据），放疗联合替莫唑胺化疗（Ⅱ级证据。

•1p/19q联合缺失的患者可以选择单纯化疗。

•1.术后化疗：

•2.化疗药物：

•3.基因标志物：

•4.支持推荐意见的证据：

三、儿童胶质瘤

•手术切除是大部分胶质瘤的首选治疗方法，对位置深在如脑干胶质瘤以及不能全切的肿瘤，辅助放化疗有重要作用。

四、大脑胶质瘤病

•外科治疗主要局限于诊断和减压，放疗是GC的主要治疗方法，可以局部或全脑放疗。GC化疗可参考高级别胶质瘤进行。

第七章复发胶质瘤

•在治疗过程临床症状恶化，影像学表现为明显肿瘤增大和（或）出现新的肿瘤病灶。病理学诊断仍是判断复发的金标准。

•复发胶质瘤治疗较为复杂，建议采用MDT多学科诊疗模式。

•1.复发胶质瘤的手术治疗：

•2.复发胶质瘤再次放射治疗：

•3.复发胶质瘤化学治疗和靶向治疗：

•4.复发胶质瘤其他治疗：

•5.小儿复发胶质瘤

•6.复发室管膜瘤：

•7.随访内容、时间和间隔：

第八章对症治疗

•对胶质瘤伴发的脑水肿颅内压增高、癫痫、深静脉血栓及精神症状、疼痛等伴随症状进行有效治疗，可以改善患者的基础临床状态，提高患者接受手术、放疗和化疗的依从性，有助于延长生存时间，保持或提高生活质量。

•高渗性脱水剂（甘露醇、甘油果糖、高渗盐水和白蛋白等）、利尿剂和皮质醇类固醇激素是目前治疗脑水肿降低颅内压的最常用手段。

第九章康复治疗

•目前，已有许多研究表明，康复治疗能使脑肿瘤患者获得显著的功能进步。

•1.胶质瘤所致的常见康复问题：

•2.胶质瘤所致功能障碍的康复治疗：

•3.康复的模式：

第十章神经肿瘤多学科团队（MDT）

•MDT目标:整合神经肿瘤相关多学科优势，以患者为中心，提供一站式服务。

•推荐根据疾病诊治的不同阶段，以关键临床症状为导向，组织MDT核心成员，包括神经外科、神经影像、神经病理、血液病、内分泌、神经心理、神经康复、临床护理、生物样本库、病案库和临终关怀等。

•神经外科医生是MDT的核心。

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