精准医学指导下的慢性乙型病毒性肝炎精准个体化治疗策略

慢性乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒感染所致的一种慢性传染性肝脏炎症性疾病。在人群中感染性高，危害程度大，已达到触目惊心的地步，在民众中“谈乙色变”。估计全世界约3.5亿人感染乙型肝炎病毒，每年一百万人死于乙肝相关并发症（包括肝硬化与肝癌）。，肌注干扰素与口服核苷类药物是当前治疗慢性乙肝病毒性肝炎的两大类药物，强力而持久地抑制乙肝病毒的复制，减少病程进展，降低并发症的发生，改善病人的生活质量，是目前治疗慢性乙肝病毒性肝炎的重要目标。然而由于病人与病毒方面的因素存在很大的变异，致使慢性乙肝病毒人的治疗多数达不到理想的治疗效果。影响疗效病人方面的因素有种属、年龄、遗传背景、疾病所处的时期及肝脏损伤的程度等；病毒方面的影响因素有病毒基因型、病毒株种属及对药物的敏感特性等。因此，利用精准医学的思想与技术，精准评价乙肝患者与病毒两方面的基础状况，个体化精准治疗乙肝病人，采用最优治疗方案、最低的治疗成本、最少的治疗伤害（毒副作用），获得最大的治疗效果，这就是慢性乙型病毒性肝炎的精准个体化治疗策略。

一、 什么是精准医学?

2015年新年伊始，美国总统奥巴马豪掷2.15亿美元， 强势推出一项名为“精准医学”的计划，其核心是通过分析100多万名包括各年龄阶层和不同身体状况的志愿者，研究遗传变异对人体健康和疾病形成产生的影响，可更好地了解疾病的发展机理，为开发针对性很强的靶向药物，实现“精准用药”铺平道路。奥巴马甚至认为，“精准医学”赋予人类实现全新医学突破的一个伟大机会，将迎来拯救生命发现的新时代。

精准医学(precision medicine)是将个体疾病的遗传学信息用于指导其诊断、治疗及预防的医学。其中的热词是“遗传学信息”和“诊断或治疗”。精准医学是以个体化医疗为基础、随着高通量、快速检测技术快速进步，基因组学、蛋白质组学、代谢组学等前沿领域的发展，以及生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式。其本质上是通过基因、蛋白质及代谢等组学技术和医学前沿技术，对于大样本人群与特定疾病类型进行生物标记物的分析与鉴定、验证与应用，从而精确寻找到疾病原因和治疗靶点，并对一种疾病不同状态和过程进行精确亚分类，最终实现对于疾病和特定患者进行个性化精准治疗的目的，提高疾病诊治与预防的效益。

二、 精准医学的特征

精准医学的实质就是因人因病而异的、更加精确的个体化医疗。上世纪中叶医学界开始关注个体化医疗并逐步提出分子医学的概念，深入认识疾病发生发展机制。但生物医学界面临的一个严峻问题是，大量的基础研究不能有效应用于临床疾病的诊治及预防，基础研究与临床应用严重脱节，很多重要疾病没有得到有效控制或者仍然缺乏有效防治措施。于是前美国国立卫生研究院前院长于上世纪后期提出转化医学的理念，即将基础研究与临床实践紧密结合，聚焦病人临床医疗的提高。此理念一经提出立即得到全世界医学界的追棒，医学科技发展获得较大的突破。但如何进一步提高疾病诊断与防治效果仍然是医学界需要不懈努力的方向。

精准医学理念的提出是集合了诸多现代医学科技发展的知识与技术体系，体现了医学科学发展趋势，也代表了临床医学的发展方向。与传统医学相比，其最大的特征就是将人们采用多维组学谱与生物大数据和信息科学相交叉应用的成果，深刻认识疾病的病理机制，精确进行疾病分类及诊断，为疾病患者提供更具针对性和有效性的防疗措施，既有生物大数据的整合性，也有个体化疾病诊治的针对性和实时检测先进性，精准医学的科学理念与技术体系。相信将会为临床医学带来一场崭新的革命并将深刻影响未来医疗模式。

三、 慢性乙型病毒性肝炎的精准治疗策略

慢性乙型病毒性肝炎的精准治疗策略实质就是精准的个体化治疗。近年来，由于高通量、快速检测技术的发展，检测成本的降低，促进了疾病的遗传基因背景的研究，特异性靶向干预药物的开发，个体化医疗得到普遍的关注与发展。个体化医疗是指根据病人特定的疾病状况、遗传背景、生活习惯、社会环境条件等因素，制定特定的干预措施，这种”量体裁衣式”的干预，可以使病人以最低的成本及最少的不良反应获得最大的治疗效益。

在过去的15年内，慢性乙型病毒性肝炎的治疗取得了实质性的进展。目前被批准用于治疗乙型肝炎的药物有七种：两种干扰素类药物（普通干扰素-α及PEG-干扰素α）和五种核苷类药物（拉米夫定、替比夫定、阿德福韦、恩替卡韦和替诺福韦。这些药物可以抑制乙型肝炎病毒(HBV)复制,减少肝脏炎症和纤维化,甚至逆转肝硬化,预防肝硬化并发症,减少肝细胞癌的发病率。然而现在所有抗乙肝病毒的药物尚不能根除病毒，也仅有少数病人可能使乙肝病毒e抗原与表面抗原转阴。因此，多数病人为了获得持续的效益，需要长期甚至终身的治疗。但长期的治疗会增加药物毒副作用、病毒对药物耐药的风险，医疗费用的增加及医从性下降。尽管所有的乙肝病人都有可能发生肝硬化、肝癌或肝衰竭的风险，但并非所有的病人都会出现这样不良的结局，少数因为免疫作用，可能会发生自然痊愈的可能，也有部分病人长期处于病毒携带者，因此，什么样的病人需要治疗，何时开始治疗，选择何种药物治疗，多长的疗程最合适，仍是目前的难点问题。

专业协会制订的乙肝临床指南为乙肝病人的规范管理提供一个大致的框架，但这些临床指南并没有考虑患者的个体临床差异。乙肝病人的个体化精准治疗策略：首先精准评价并发肝硬化或肝癌的风险性，根据个体病人的年龄、种属、临床特征、肝脏病损程度、并发症、生活习性与环境、病毒的基因型等，决定病人的监测频数及监测项目，选择最佳治疗时机、适宜的药物及有效的疗程。

四、 慢性乙型病毒性肝炎的精准治疗实施措施

1. 乙肝肝硬化与肝癌的风险预测：肝硬化或肝癌是决定乙肝患者的最终结局

不良的重要并发症，降低乙肝病人肝硬化或肝癌的发生率，是治疗的重要目的，因此，精准预测其风险程度，及早进行有效干预，可明显改善其预后。乙肝病人肝硬化与肝癌的预测风险因素包括病人个体因素、病毒因素及环境因素三个方面，个体因素包括年龄、性别、种属、遗传背景等；病毒因素则有乙肝病毒DNA水平、乙肝病毒表面抗原水平、乙肝病毒基因型及基因变异（前s蛋白、核心启动子、前核心区等），环境因素有酒精、吸烟、丙型或D型肝炎病毒复合感染，黄曲霉素等。通过对肝硬化或肝癌有家族倾向的病人进行基因组学、蛋白质组学、转录组学或代谢组学等高通量遗传标志物检测，结合大样本临床高危因素等数据的综合分析，可以为临床提供预测乙肝病人肝硬化或肝癌的风险指数，指导实施个体化精准医疗。

2．乙肝抗病毒治疗的时机: 临床研究证实，有效的抗病毒治疗，不但可以延缓病情发展、降低肝硬化或肝癌的发生率，改善疾病预后，而且部分病人甚至有治愈的可能，成为乙肝病人治疗的重要措施。早诊断、早治疗几乎成为临床诊治疾病的“黄金法则”。但乙型病毒性肝炎由于其自然病史的特殊性，在目前缺乏特效药物治疗的前提下，选择适宜时机进行抗病毒治疗，才有可能获得最佳的治疗效果。

乙肝抗病毒治疗的时机根据病人的疾病分期、病毒核酸载量、转氨酶（ALT）水平、HBeAg状态及肝脏病理改变等因素进行综合分析而确定。因此，对于乙肝患者，定期监测这些指标，一旦发现处于免疫清除期，及时治疗，治疗效果最好。几乎所有的国际乙肝病毒性肝炎临床指南都一致认为，非肝硬化患者乙肝病毒DNA拷贝数大于20000IU/ml，持续ALT水平升高，或有组织学证据有明显的炎症或纤维化病变，都适时进行抗病毒治疗。但不同的临床指南，对于乙肝病毒DNA拷贝数及ALT的具体数值、肝活检或无创肝纤维化评价等各有不同。精准的乙肝个体化治疗还强调年龄、肝癌家族史、职业、育龄妇女及个人的生活环境、习俗等也应成为决定抗病毒治疗时机需要考虑的因素。

3．抗病毒药物的选择：根据药物的安全性、有效性、耐药的风险及成本等合理选择合适的抗乙肝病毒药物。干扰素类药物治疗的优点是有限的疗程与可能获得较高的HBeAg与HBsAg的血清学转换率，但干扰素需要肌注，可能有少数病人出现一些较为严重的不良反应。而核苷(酸)类药物不良反应少，耐受性好，使用方便。但因为只能抑制乙肝病毒DNA复制，HBeAg与HBsAg的血清学转换率较低，疗程需要长达数年，甚至终身治疗。 多数国际指南推荐PEG-IFN、恩替卡韦、替诺福韦为一线抗乙肝病毒药物，但或许因为价格因素，亚太地区乙肝指南仍推荐拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定为一线首选药物。IFN不能用于急性肝衰竭、失代偿性肝硬化或肝功能损伤严重者。

在选择药物前对抗病毒治疗反应进行精准的预测评估显得尤为重要。高ALT、低HBV DNA及低HBsAg对抗病毒药物的治疗反应效果好，儿童比成人效果好，干扰素治疗HBeAg阳性、乙肝病毒基因型A型的效果比B、C或D型要好。对于HBeAg阴性乙肝，干扰素，B、C基因型也可获得更好的病毒学应答率。药品的价格与病毒耐药风险的发生率也是选择 核苷（酸）类药物需要考量的因素。在治疗的过程中，应根据病人的应答反应、药物的不良反应等因素及时调整药物的治疗方案。如应用抗病毒药物治疗12周，仍无应答反应，注意对该药治疗效果不佳，或可能耐药。有条件时检测病毒基因耐药突变分析，及时更换抗病毒药物。治疗过程中出现严重、或病人不能耐受的不良反应，也应及时更换药物。

4. 抗病毒治疗的疗程决策: 抗病毒治疗的疗程取决于所选择的药物、治疗后病人的应答反应、HBeAg状态等。国际乙肝临床指南多数推荐，使用干扰素治疗HBeAg阳性与HBeAg阴性患者，疗程48-52周。但具体疗程还得根据HBsAg、HBeAg监测水平的变化，决定疗程。干扰素治疗HBeAg阳性病人24周时，HBsAg水平下降≤1500IU/ml，继续治疗至48周。对48周发生HBeAg血清学转换，且HBsAg持续或明显下降≤250IU/ml,可延长疗程到72周、甚至更长，争取实现HBsAg血清学转换，获得乙肝治愈的可能。对48周仍末发生HBeAg血清学转换，继续延长疗程至72周，如果HBeAg持续或明显下降，可延长疗程，争取实现HBeAg血清学转换，达到较理想的治疗目标。由此可见，临床以HBsAg、HBeAg定量为基础的治疗应答指导治疗疗程的精个体化医疗策略，可以达到临床治疗较佳的效果。

对于核苷（酸）类抗病毒治疗疗程，如果是并发有肝硬化的乙肝患者，则需要终身治疗，除非HBsAg转阴；HBeAg阳性的乙肝患者，至HBeAg血清学转换后再维持治疗6-12个月，才考虑停药；对于HBeAg阴性乙肝患者，直至HBsAg转阴，或采用高敏PCR方法检测不到HBV DNA后，维持治疗至少2年、甚至3-5年时间，可考虑停药。这种个体化有限疗程抗病毒治疗的方案，争取最大限度抑抑乙肝病毒复制，达到较为理想的治疗效果。

慢性乙型病毒性肝炎精准个体化治疗策略，应该以临床指南为基础，根据个体病例的疾病特征、个人偏好、并发症及社会环境等因素，决定具体治疗应该开始的时机、适宜的药物及恰当的疗程，以最低的成本及最少的不良反应，获得最大的治疗效益。