抽搐、智力低下、骨骼畸形——假性甲旁减

患者男，14 岁，因智力低下14 年，骨骼畸形10 年，手足搐搦第4 次入院。患者出生后因哭声低下、少动、反应及吸吮力差、皮肤黄疸，当地医院诊断为先天性甲状腺功能低下，予口服甲状腺片，4 年后改服左甲状腺素钠片，并逐渐加量至50 μg /d。2 岁时开始走路及说话，当地医院查血钙1. 19 mmol /L，诊断为“低钙血症”，予以补钙治疗，疗效差。3 岁开始出现手足搐搦。4 岁时不能下蹲，并出现短指( 趾) 、膝外翻等骨骼畸形。7 岁换牙，恒牙未出齐，同年上学发现智力较同龄儿童明显低下，学习成绩差，身高低于同龄儿童。11 岁时复查甲状腺功能正常，此后家长自行停用左甲状腺素钠片。

既往无颈部手术及颈部照射病史，父母非近亲结婚，家族史无特殊记载。

入院体格检查: 身高154. 5 cm，体重43. 6 kg，脸圆，牙齿发育不全，牙齿共20 颗，上颌13 颗，下颌7 颗，两侧第一磨牙未长出。短颈，盾状胸，左胸壁、左腕关节外侧、左腘窝及足背可扪及多发硬结，压痛( + ) 。脊柱无畸形，活动不受限，左手第2、3、4、5 掌骨短，右手第3、4、5 掌骨短，双手食指远端指节粗短，双足第3、4、5 跖骨短，右下肢较左下肢长1 cm。可见“X”型腿。面神经叩击征及Troussea 征阳性。

实验室检查示血钙1. 28 mmol /L ( 参考值2. 03～2. 54 mmol /L) ，血磷2. 66 mmol /L ( 参考值0. 90～1. 34 mmol /L) ，甲状旁腺激素( parathyroid hormone，PTH) 21. 6 pmol /L (参考值1. 48～7. 63 pmol /L) ，促甲状腺素( thyroid stimulating hormone，TSH )7. 7 mU/L (参考值0. 51～4. 94 mU/L) ，游离三碘甲腺原氨酸( free triiodothyronine，FT3) 4. 71 pmol /L(参考值3. 50～6. 50 pmol /L) ， 游离甲状腺素( free thyroxine，FT4) 11. 12 pmol /L (参考值11. 50～22. 70 pmol /L) ，甲状腺过氧化物酶抗体( thyroid peroxidase antibody，TPOAb) 、甲状腺球蛋白抗体( thyroglobulin antibody，TGAb) 、血糖、皮质醇及促肾上腺皮质激素( adrenocorticotropic hormone，ACTH) 节律正常，25 羟维生素D 40 nmol /L (＜50 nmol /L 为缺乏) ，磷廓清率2. 74 ml /min ( 参考值6. 3～15. 5 ml /min) ，肾小管磷重吸收率98%(参考值84%～96%) 。心电图示窦性心律，QT 间期稍延长。甲状旁腺彩超未见异常。眼部B 超、视力、眼压及眼裂隙灯检查均未见异常。骨密度同龄人低22%。头颅CT 示颅内多处钙化。患者及父母GNAS 基因测序示患者存在c. 833G ＞A，p. ( Trp278X) 杂合突变，为常见的致病突变。患者父母无该基因突变。根据患者临床表现及基因测序结果，诊断: 假性甲状旁腺功能减退症Ⅰa 型( pseudohy poparathyroidism type Ⅰa，PHPⅠa) 。完善所有检查后首先给予普通维生素D 滴丸800 U、1 次/d，碳酸钙D3片600 mg、2 次/d，左甲状腺素钠片50 μg、1 次/d。考虑患者血钙仅1. 28 mmol /L，调整为普通维生素D 滴丸400 U、1 次/d，α骨化醇软胶囊0. 25 μg、2 次/d，碳酸钙D3片600 mg、2 次/d。患儿1 周后出院，因住院时间短，疗效尚不明显，出院后继续口服上述药物治疗。出院2 周后在当地医院复查血钙为1. 49 mmol /L，血磷2. 41 mmol /L，予停服α骨化醇软胶囊，改用骨化三醇胶囊0. 25 μg、1 次/8 h。出院1 个月后复查血钙为1. 8 ～ 2. 0 mmol /L，血磷1. 8 mmol /L，甲状腺功能正常，尿钙尿磷未查。患儿未再出现手足搐搦，病情好转，已再次向患儿家长强调复查血尿钙磷的重要性，建议必要时来我院随访。

假性甲状旁腺功能减退症( pseudohypoparathyroidism，PHP) ( 甲旁减) 是外周细胞对PTH 抵抗的一种遗传性疾病。其特点是严重的PTH 抵抗和独特的骨骼缺陷及发育异常。临床表现为低血钙、高血磷生化改变，同时测定PTH 升高即可确定诊断。假性甲状旁腺功能减退症分为Ⅰ型和Ⅱ型，以Ⅰ型最常见，Ⅰ型分为Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc 等亚型。Ⅰa 型刺激性G 蛋白亚基( Gs) 活性下降，而Ⅰb 型红细胞内Gs 数量正常，Ⅰc 型Gs 正常。Ⅰa和Ⅰc 型PHP 患者还有掌骨、趾骨变短，Albright遗传性骨营养不良症( Albright's hereditary osteodystrophy，AHO) 症候群特征、多种激素抵抗综合症和钙代谢紊乱表现。新近发现，各临床表型存在不同程度重叠现象，PHP 需要重新分类。

本文报道了1 例典型的假性甲状旁腺功能减退症Ⅰa 型合并原发性甲状腺功能减退症病例。PHP 是一种引起PTH 受体或受体后缺陷的少见遗传病，遗传方式为常染色体显性或隐性遗传。G 蛋白是鸟核苷酸结合蛋白的简称，由α、β 和γ 三个亚基组成，GNAS 基因编码Gsα 和另外3 个转录子( XLαs、NEPS55 和反义转录子AS) ，本病为GNAS基因突变所致的G 蛋白病。GNAS 杂合性失活性突变常导致Albright 遗传性骨营养不良症( AHO)和进行性骨异常增生症。由父方遗传的GNAS 突变仅表现为假-假性甲旁减症，无对PTH不敏感表现; 由母方遗传时，表现为假性甲旁减症Ⅰa 型( 激素抵抗合并AHO)。GNAS 基因定位在20q13. 1，但变异类型多不一致。结合基因检测报告，本病例为GNAS 翻译蛋白第278 位氨基酸残基由色氨酸变为终止密码子，使得蛋白质翻译提前终止，导致所编码的蛋白质发生截短从而丧失其正常功能，可造成PTH 激活cAMP 受阻、AHO 及多种内分泌缺陷。由于GNAS 突变影响其他G 蛋白偶联受体的活性，故偶尔假性甲旁减Ⅰa 型可以原发性甲减为突出表现，国内曾有2 例假性甲旁减Ⅰa 型合并甲减的报告，易被漏诊或误诊，应引起重视。本患者有典型的AHO 及抽搐表现，实验室检查发现低钙血症、高磷血症、PTH 增高及GNAS 突变，同时伴有TSH 升高、FT4 降低，诊断考虑假性甲旁减Ⅰa 型合并原发性甲减。

治疗目的是消除低钙血症所造成的神经精神症状并防止软组织钙化与器官功能损害。对于慢性低钙血症的患者长期采用维生素D 或其衍生物和钙剂治疗为宜。由于维生素D 各种衍生物对钙磷代谢的效果强弱，取决于肠吸收功能、肾排泄功能、骨再吸收功能及患者对药物的敏感程度等多种因素，因此维生素D 的治疗剂量难以准确计算，首先给予普通维生素D 滴丸800 U、1 次/d，考虑到患儿血钙仅1. 28 mmol /L，后续治疗中加用活性维生素D，患儿用药5 周复查时血钙接近正常值，血磷亦有明显下降，但未检测尿钙磷为不恰当之处。正常人尿钙排泄量为200～250 mg /24 h ( 5. 0～6. 25 mmol /24 h) ， ＞300 mg /24 h ( 7. 5 mmol /24 h) 为高尿钙症。24 h 尿磷参考值为3～42 mmol。维生素D 主要的不良反应是升高血钙和血磷，维生素D 过量早期变化是尿钙明显增多，继而出现高钙血症，故在治疗过程中除监测血钙磷外应定期监测尿钙磷，以便及时调整用药。对于合并其他激素抵抗所引起的异常，如甲状腺功能减退、性腺功能减退症等给予相应激素替代治疗，本例患儿为原发性甲状腺功能减退，予口服左甲状腺素钠片替代治疗即可。目前对该病的治疗方法以对症为主，无特异疗法，需终身治疗及随访。

综上所述，假性甲旁减Ⅰa 型合并原发性甲减是临床少见的内分泌疾病，对于甲减患者合并AHO、手足搐搦，应考虑到PHP 合并甲减的可能。若对该病认识不足可致误诊，延误病情。长期低血钙和高血磷，体内容易出现异位钙化，常见颅脑基底节钙化( 引起继发性癫痫) 、晶状体钙化(白内障) ，个别患者出现肾钙化，严重者可引起肾功能减退。起病越早，对骨骼及智力影响越重，治疗效果越差。早期诊断与治疗是影响患者预后的关键。