生物制剂与孕期安全

生物制剂与孕期安全

生物疗法革命性的改变了炎性关节病患者的治疗预后。但是，其在受孕、怀孕以及哺乳期的安全性仍不明确。有关这些治疗的安全数据多来源于不受控的病例报道，从数百位炎性关节炎和 IBD 患者暴露于抗 TNF 治疗的受孕及早期妊娠所收集到的数据并未发现致不良妊娠和胎儿转归的证据。 单克隆抗体以及小片段重组融合蛋白可在中期和晚期妊娠通过胎盘，并对胎儿产生作用。有证据称暴露于利妥昔单抗子宫环境的胎儿出生时有淋巴细胞减少症。此外，至少在出生后6个月以内，曾有生物制剂子宫暴露史的幼儿不应接受活疫苗免疫。生物制剂子宫暴露的长期影响仍然未知。研究显示，许多此类药物可少量进入母乳，但多少能被婴儿吸收也不清楚。 有限的报道称，未发现受孕时父方暴露于抗TNF治疗或英夫利西单抗会导致不良妊娠。而其他生物制剂治疗如阿那白滞素、托珠单抗等的相关数据在两性均非常有限。 来自英国曼彻斯特大学炎症与修复研究所英国关节炎流行病学研究中心的 Kimme L. Hyrich 教授综述了近年来生物制剂与怀孕的相关文献，发表在近期的 Rheumatology 杂志上，研究认为，抗 TNF 制剂等在孕期的应用似乎是安全的，而生物制剂孕期暴露的长期效应仍然未知。

生物治疗的孕期安全挑战

生物治疗的引入明显改善了炎性关节病患者的治疗预后。1999到2012年期间，共有9种生物制剂获批用于 RA 治疗，包括抗 TNF 抑制剂依那西普、英夫利西、阿达木、戈利木和赛妥珠单抗；IL-6 抑制剂托珠单抗；抗 CD20 抗体利妥昔单抗；IL-1 受体拮抗剂阿那白滞素，以及一种 T 细胞共刺激调节剂阿巴西普。 其中许多药物，特别是 TNF 抑制剂，还被批准用于治疗其他炎性关节病如 PsA（银屑病关节炎）、AS（强直性脊柱炎）和 JIA（幼年型特发性关节炎），以及银屑病和炎症性肠病。利妥昔单抗也长期用于治疗 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）。有关这些药物的安全性和有效性正被临床试验和越来越多的诸如药物注册研究这样的长期观察性研究所关注。 这些疗法的孕期安全是患者和医者共同关注的问题。炎性关节疾病常累及生育期的男性和女性，有许多传统的 DMARDs（改善病情抗风湿药）如 MTX（甲氨蝶呤）因可能导致自然流产或先天畸形而禁用于孕期；如果因计划怀孕而停用之前有效的治疗方案，很可能导致疾病复发加重。 英国最新的生物制剂药物说明书中建议患者在怀孕前停药，要求间隔的时间不等，这主要是考虑到生物制剂疗法在孕期应用缺乏对照研究的因素。研究新药在怀孕期和哺乳期的安全性是具有挑战性的。孕期妇女往往被临床试验排除在外，在参与临床试验的整个过程中也被要求严格避孕，因此有关这些疗法在孕期和哺乳期的安全性信息非常缺乏，在动物实验中也是如此。多数上市后的经验获取来源于非受控的偶然暴露的研究所得。病例报道有其受限之处，如不能获得接受治疗妇女的共同特性，以及明显有少报和选择性报告的情况等。对上市时间长的药物来说，孕期相关的报道已经不那么新颖，故其报道数量也在逐渐减少。因此，这些相关的病例并不能提供有关抗 TNF 在孕期应用的全部经验。 抛开这些局限性不谈，这些经验的集合对获知潜在的暴露风险相当有益，可以为准备怀孕或受孕的患者提供接受治疗的建议，并直接有利于相关领域的进一步研究。

生物治疗与哺乳

哺乳时应用生物治疗的相关信息绝大多数是有关抗TNF制剂的。母乳中主要的抗体是IgA，也有少量的IgG和IgM。母乳中可检测到的抗TNF治疗药物的水平相较母体循环中的浓度而言非常低。尽管持续母乳喂养，新生儿的药物水平会持续降低或检测不到。哺乳时每个婴儿一天摄入的母乳量是未知的，也不知道有多少蛋白质在其消化道水解进而影响到母乳中药物的吸收。迄今为止，寥寥几个持续哺乳并在哺乳期应用抗 TNF 治疗的病例中（主要是依那西普和英夫利西单抗），婴儿没有观察到不良反应发生。

父方应用生物治疗

关于孕期男性一方暴露于抗TNF治疗的已发表文献相当有限。但是，这个问题与男性在孕前应限制使用包括 MTX 和 SSZ 在内的 DMARDs一样重要。两个较早的病例分析发现暴露于英夫利西单抗的男性出现精子畸形。在 4 例因 AS 应用英夫利西单抗的男性中，有 2 例出现了弱精子症。10 例克罗恩病接受英夫利西单抗治疗的男性中，精液量增加而精子的正常形态和能动性均有下降的趋势。另一项包括 25 例 SpA 患者的研究中，15 例患者接受TNF治疗（包括英夫利西单抗、阿达木单抗及依那西普），发现与正常对照相比，精子质量无明显变化；未接受抗TNF治疗的患者反而更容易出现弱精症。总而言之，受孕时男方暴露于抗TNF治疗，对其配偶及后代均未观察到不良妊娠结局。已发表的文献报道了20例男性相关的25次妊娠，共有23例健康新生儿,1例流产及1例因不断进展的脑积水而在早期终止妊娠（值得注意的是，受孕时男方因 SpA 合并应用 MTX）。在父方暴露于赛托珠单抗的 13 次妊娠报道中，活产10例，流产2例，终止妊娠1例。以上报道中，没有抗TNF治疗相关的男方不育。其他生物制剂相关的父方暴露资料有限。利妥昔单抗全球药物安全数据库曾报道了 8 例孕时父方暴露于利妥昔的病例，7例足月生产,1例出现自发性流产。

总结

总而言之，这些经验不认为在受孕时暴露于抗TNF治疗有什么副作用。晚期妊娠暴露，尤其是暴露于单克隆抗体，与新生儿的高药物浓度相关。有宫内生物制剂暴露史的婴儿，至少在其出生6个月之内不要接受活疫苗免疫。而生物制剂孕期暴露的长期效应仍是未知的。尽管试图从不断增长的抗TNF治疗的一般经验中得出结论是个诱人的尝试，但选择性的封闭细胞因子及免疫通路可能对受孕、着床、早期胚胎发育及新生儿安全造成不同的影响。因此，并不推荐在此期间使用其他种类的生物疗法。

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