中国肾移植受者免疫抑制剂治疗指南（2016）

为提高临床医师对肾移植受者免疫抑制治疗的认识，规范国内肾移植受者管理，帮助医师在肾移植临床实践中做出合理决策，我们组织专家制订了《肾移植受者免疫抑制治疗指南（2016版）》。该指南以《2009版改善全球肾病预后组织（KDIGO）肾移植受者管理指南》为主要参考，结合我国的临床实践经验，希望能为相关临床科室提供工作指引。

本指南中所涉及的诊断和治疗策略绝大部分有循证医学证据支持。根据循证医学证据的质量等级标准分为：1级为多个随机对照试验的系统综述，3级为单个随机对照试验，3级为单个队列试验或病例对照试验；4级为多个非试验性研究、专家意见、描述性研究。本指南中的推荐意见的推荐等级分为：A级为高质量循证医学证据支持；B级为中等质量循证医学证据支持；C级为低质量循证医学证据支持，或该治疗的不良反应大于其疗效。D级为中等质量循证医学证据反对；E级为高质量循证医学证据反对。

1 免疫抑制诱导治疗

1.1 诱导治疗方案

KDIGO指南建议，除受者和供者是同卵双生姐妹或兄弟之外，所有的肾移植受者都需要接受诱导治疗以预防排斥反应。目前的诱导治疗方案是在移植术前、术中或术后立即给予生物制剂-白介素２受体拮抗剂(IL-2RA)或淋巴细胞清除性抗体。

推荐1：推荐在肾移植术前或术中即开始联合应用免疫抑制剂（1A）。

推荐2：推荐将使用抗体诱导治疗纳入肾移植受者的初始免疫抑制方案中（1A）。

（1）推荐将IL-2RA作为诱导治疗的一线用药（1B）。

（2）对排斥反应风险较高的肾移植受者，建议使用淋巴细胞清除性抗体(如家兔抗胸腺细胞球蛋白[rATG]、抗胸腺细胞球蛋白-Fresenius[ATG-F])进行诱导治疗（2B）。

1.2 急性排斥反应的危险因素

根据上述推荐内容，给予诱导治疗方案应考虑肾移植受者排斥反应的风险。

推荐3：基于临床研究证据，肾移植受者的急性排斥反应危险因素如下：

（1）人类白细胞抗原（HLA）错配位点较多（A级）；

（2）受者较年轻（B级）；

（3）供者年龄较大（B级）；

（4）群体反应性抗体（PRA）＞0（B级）；

（5）术前存在或术后出现供者特异性抗体（B级）；

（6）血型不匹配（B级）；

（7）移植肾功能延迟恢复（B级）；

（8）冷缺血时间＞24h（C级）。

2 免疫抑制治疗的初始方案

推荐4：推荐在维持方案中联合使用免疫抑制剂（包括CNI和抗增殖类药物），包括或不包括糖皮质激素（1B）。

推荐5：建议在肾移植术前或术后使用他克莫司或环孢素（CsA）（2B）。

（1）选择他克莫司作为CNI用药方案（2B）。口服初始剂量应为0.05-0.25mg/(kg.d)，分2次口服，维持治疗根据血药浓度调整剂量。

（2）选择CsA作为CNI用药方案（2C）。CsA的使用剂量为6-8 mg/(kg.d)，维持治疗根据血药浓度调整剂量。

推荐6：建议将ＭＰＡ类药物作为抗增殖类的一线用药（2B）。

（1）吗替麦考酚酯（MMF）剂量为肾移植术前12 h或移植术后24 h内开始口服，剂量一般为每次0.5-1.0 g，每日2次，维持治疗根据临床表现或血药浓度调整剂量。

（2）麦考酚钠肠溶片推荐的起始剂量为360-720mg，每日2次。

（3）排斥反应不会引起MPA药代动力学改变，无需减少剂量或中断治疗。DGF的受者无须调整剂量。

推荐7：抗增殖类二线用药。肾移植术前巨细胞病毒（CMV）感染高危受者，建议选择咪唑立宾作为抗增殖二线用药，推荐剂量为150-200mg/d（2B）。

推荐8：如使用西罗莫司，推荐在移植肾功能完全恢复、手术伤口愈合之后开始使用（1B）。

3 免疫抑制剂的长期维持治疗

推荐9：如未发生急性排斥反应，建议移植术后2-4个月采用低剂量的免疫抑制维持方案（2C）。

推荐10：建议持续应用以CNI为基础的免疫抑制方案，如无特殊情况，不建议停用CNI（2B）。

推荐11：出现ＭＰＡ类药物相关的腹泻、腹胀等消化道症状、骨髓抑制或丙型肝炎病毒（HCV）复制活跃、CMV、BK病毒（BKV）感染等情况时，推荐减量或停用ＭＰＡ类药物或转换应用二线抗增殖类药物，如咪唑立宾（2B）。

4 免疫抑制剂血药浓度的监测

推荐12：免疫抑制剂血药浓度的监测

（1）推荐检测CNI的血药浓度（1B）。检测频率至少应该达到：移植术后短期内隔日检测，直至达到目标浓度（2C）；在更改药物或受者状况出现变化可能影响血药浓度时，随时测定（2C）；出现肾功能下降提示有肾毒性或排斥反应时，随时测定（2C）。

（2）建议用于监测CsA血药浓度的指标（2D）：服药后12 h谷浓度；服药后2 h血药浓度或浓度时间曲线下面积（AUC）。

（3）在CsA+MPA类药物+激素的三联方案中的CsA的血药谷浓度与峰浓度（C2），CsA的目标谷浓度参考值：术后1个月内200-350 ng/ml，1-3个月150-300ng/ml，3-12个月100-250ng/ml，1年以上大于50 ng/ml。CsA的目标血药峰浓度参考值：术后1个月内1000-1500 ng/ml，1-3个月800-1200 ng/ml，3-12个月600-1000 ng/ml，1年以上大于400 ng/ml。

（4）建议用于监测他克莫司血药浓度的指标（2C）：服药后１２ｈ谷浓度。在他克莫司+MPA类药物+激素的三联方案中，他克莫司的目标谷浓度参考值：术后1个月内10-15 ng/ml，1-3个月8-15 ng/ml，3-12个月5-12ng/ml，1年以上5-10 ng/ml。

（5）对于新生抗供体特异性抗体（DSA）阳性且肾功能稳定的肾移植受者，建议维持他克莫司谷浓度大于6 ng/ml。

推荐13：如果使用IL2-RA或淋巴细胞清除性抗体作为诱导治疗用药，CNI类药物目标药物浓度可适当减低。

推荐14：建议监测ＭＰＡ类药物的血药浓度（2D）。

推荐15：建议监测西罗莫司血药浓度（2C）。

5 急性排斥反应的治疗

推荐16：推荐在治疗急性排斥反应前进行活检，除非活检会明显延迟治疗（1C）。

推荐17：建议对亚临床和临界急性排斥反应进行干预（2D）。

推荐18：推荐使用糖皮质激素作为急性细胞性排斥反应的初始用药（1D）。

（1）建议对发生急性排斥反应时未使用皮质激素的受者加用或恢复维持剂量的泼尼松（2D）。

（2）对于激素冲击治疗效果不佳或复发的急性细胞性排斥反应，建议使用淋巴细胞清除性抗体或者抗Ｔ细胞抗体OKT3（2C）

推荐19：建议使用如血浆置换、静脉应用免疫球蛋白（IVIG）、抗CD20单克隆抗体、淋巴细胞清除性抗体等单一或联合方案治疗急性抗体介导的排斥反应（AMR），可联用或不联用糖皮质激素（2C）；

推荐20：发生急性排斥反应的受者，如未使用MPA类药物，则建议加用MPA类药物。正在使用硫唑嘌呤者建议换用MPA类药物（2D）。

6 慢性移植肾损伤的治疗

推荐21：推荐对于所有不明原因肾功能下降的受者进行移植肾活检，以发现潜在的可能原因（1C）。

推荐22：有CAI以及CNI毒性反应的组织学证据的受者，建议减量、撤除或替代CNI（2C）。

对有CAI，估算肾小球滤过率（eGFR）＞ 40 mL/min.1.73 m2，尿蛋白/尿肌酐比值＜500 mg/g（或其他等效蛋白尿评估方法）的受者，建议使用哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（mTORi）替代CNI（2D）。